Изолированное повышение сывороточного билирубина

Холестаз – клинический и биохимический синдром, развивающийся в результате нарушения оттока желчи и уменьшения количества желчи, поступающей в 12-перстную кишку. Термин «холестаз» предпочтительнее термина «обтурационная (механическая) желтуха», поскольку механическая обструкция не всегда имеет место.

Блок транспорта желчи может находиться где-то между гепатоцитом и ампулой фатерова соска, что позволяет подразделять холестаз на внутрипеченочный и внепеченочный. Выделяют острый (например, индуцированный лекарственными препаратами) и хронический (например, обусловленный первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом) холестаз.

В основе внутрипеченочного холестаза может лежать нарушение секреции желчи гепатоцитом (гепатоцеллюлярный холестаз) или повреждение внутрипеченочных желчных протоков, вызывающее развитие синдрома исчезающих желчных протоков.

К основным клиническим симптомам острого и хронического холестаза относятся: кожный зуд, может быть желтуха, мальабсорбция пищевых жиров и жирорастворимых витаминов.

При хроническом холестазе отмечаются сопутствующие клинические симптомы: печеночная остеодистрофия - проявляется болью в костях и частыми переломами; ксантомы и ксантелазмы; плохая адаптация к темноте; мозжечковая атаксия и дисфункция задней части ствола мозга; геморрагический синдром.

К внепеченочным эффектам холестаза относятся: снижение сосудистого сопротивления и сердечного выброса, острая почечная недостаточность, нарушения в свертывающей системе крови и развитие геморрагий, плохое заживление кожных ран с повышенным риском развития септических состояний. Они могут существовать латентно и проявляться при стрессовых для больного ситуациях (хирургические манипуляции, кровопотеря, дегидратация и др.).

Диагностика. Биохимические изменения: повышение в сыворотке крови уровней гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфотазы (ЩФ), желчных кислот, билирубина, общего холестерина и триглицеридов, липопротеинов низкой плотности. В моче может обнаруживаться конъюгированный билирубин.

Дифференциальный диагноз. Основная цель дифференциальной диагностики - отличить внутрипеченочную форму от внепеченочной. Дополнительные методы диагностики включают УЗИ, ЭРХПГ, биопсию печени.

При внутрипеченочном холестазе дифференциальный диагноз проводится со следующими заболеваниями:

· Вирусный гепатит (типичное начало, наличие маркеров вирусов гепатита А, В, С);

· Алкогольный гепатит (алкогольный анамнез; увеличенная, болезненная при пальпации печень; телеангиэктазии; характерные гистологические изменения при биопсии);

· Лекарственное поражение печени (анамнез; появление симптомов, в среднем, спустя 6 недель после приема препарата; характерные гистологические изменения при биопсии).

При указанных выше заболеваниях развивается гепатоцеллюлярный холестаз. Билиарный холестаз чаще встречается при следующих заболеваниях:

· Первичный билиарный цирроз (у лиц женского пола; кожный зуд, наличие антимитохондральных антител – АМА, повышение уровня IgM).

· Первичный склерозирующий холангит (у лиц мужского пола, частая ассоциация с язвенным колитом или болезнью Крона, характерные изменения при ЭРХПГ, наличие перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител – p-ANCA и антител к лактоферрину).

Лечение внутрипеченочного холестаза. Препаратом выбора для лечения является урсодеоксихолевая кислота (урсосан). Помимо симптоматического эффекта на кожный зуд, урсосан является средством патогенетического лечения большинства заболеваний, протекающих с синдромом холестаза.

Из других препаратов антихолестатическим действием обладают адеметионин (гептрал, гептрол), холестерамин и колестипол (в настоящее время в РФ не зарегистрованы), фенобарбитал, рифампицин, антигистаминные препараты.

К общим немедикаментозным мероприятиям относятся: обтирание тела слабо разведенным раствором винного спирта, ментоловые растирания, влажные обертывания, протирание кожи раствором димедрола.

Желчегонные средства малоэффективны, к тому же они способны усиливать холестаз.

При подпеченочном холестазе в плане дифференциальной диагностики следует учитывать: желчно-каменную болезнь (ЖКБ), карциному поджелудочной железы и ампулы фатерова соска, описторхоз, инфекционное поражение основных желчных протоков.

Лечение внепеченочного холестаза наиболее успешно при известной этиологии заболевания. В зависимости от причины оно заключается в удалении камня, резекции опухоли, дегельминтизации. При невозможности радикального лечения решают вопрос о восстановлении дренажа желчи.

Болевой синдром. Боли при заболеваниях печени локализуются в области правого подреберья, иногда в эпигастральной области и в зависимости от вызывающих причин имеют различный характер. При быстром и значительном увеличении печени, ведущем к растяжению глиссоновой капсулы, характерны длительные, тупые, ноющие боли или ощущение тяжести, давления, распирания в области правого подреберья. Возможна иррадиация в правое плечо, правую лопатку, межлопаточное пространство.

Приступообразный характер боли характерен для желчной (печеночной) колики.

В отношении болезненности печени отмечается гипердиагностика, что обусловлено тревожным состоянием пациента во время пальпации. Истинная болезненность лучше всего выявляется при поколачивании по правой реберной дуге. Боль чаще ощущается при остром вирусном гепатите, венозном застое и злокачественном поражении печени.

Диспепсический синдром чаще связан с дефицитом поступления в кишечник желчных кислот и может проявляться снижением аппетита, неприятным вкусом во рту, отрыжкой, тошнотой, рвотой, метеоризмом, расстройством стула (запоры или поносы).

Астенический синдромимеет разнообразные проявления: общая слабость, утомляемость, снижение работоспособности и настроения, эмоциональная лабильность, раздражительность и другие.

Гепатолиенальный синдром: гепатомегалия и спленомегалия. Увеличение печени указывает на ее первичное или вторичное поражение, но отсутствие гепатомегалии не исключает наличия патологии печени. Диагностируется увеличение печени и селезенки при общем осмотре пациента: перкуссия и пальпация и подтверждается объективными диагностическими исследованиями - УЗИ, компьютерная томография и другими.

Значительное увеличение селезенки обычно сопровождается повышением ее функции – гиперспленизм, что может проявляться изменениями в общем анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) и геморрагическими проявлениями.

Портальная гипертензия. Портальная гипертензия – это увеличение давления в портальной (воротной) вене. В норме портальное давление составляет 5-10 мм. рт.ст. Портальная гипертензия возникает при давлении, превышающем 12 мм. рт.ст. Объем крови, проходящий по воротной вене в печень в норме 1,0-1,5 л/мин.

При росте портального давления градиент между портальным давлением и давлением в нижней полой вене увеличивается и становится более 2-6 мм рт.ст. Повышение сопротивления портальному кровотоку приводит к образованию портосистемных коллатералей.

Клинические последствия портальной гипертензии - это варикозно-расширенные вены (гастроэзофагеальные, аноректальные, ретроперитонеальные и другие), портальная гипертензионная гастропатия, «голова Медузы», асцит, застойная спленомегалия, печеночная энцефалопатия.

Следует помнить, что помимо цирроза печени существуют множество других причин портальной гипертензии. Классификация портальной гипертензии основана на локализации блока портального кровотока. Выделяют надпеченочную, внутрипеченочную и подпеченочную формы.

I. Надпеченочная:

1.Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари, инвазия опухолью).

2. Обструкция нижней полой вены (мембрана в просвете нижней полой вены, инвазия опухолью).

3. Сердечные заболевания (констриктивный перикардит, выраженная трикуспидальная регургитация).

II. Внутрипеченочная:

1. Пресинусоидальная (затрагивает портальные венулы): врожденный фиброз печени, саркоидоз, хронический вирусный гепатит, первичный билиарный цирроз (на ранних стадиях), миелопролиферативные заболевания, нодулярная регенераторная гиперплазия, гепатопортальный склероз (идиопатическая портальная гипертензия), злокачественные новообразования, болезнь Вильсона, гемохроматоз, поликистоз печени, амилоидоз, шистосоматоз (наиболее частая причина портальной гипертензии в Африканском регионе), токсические вещества: медь, мышьяк, винилхлорид, 6 – меркаптопурин.

2. Синусоидальная (затрагивает синусоиды): все случаи цирроза, острый алкогольный гепатит, тяжелый вирусный гепатит, острая жировая печень беременных, интоксикация витамином А, системный мастоцитоз, печеночная пурпура, цитотоксичные лекарства.

3. Постсинусоидальная (затрагивает центральную вену): вено-окклюзионная болезнь, алкогольный центролобулярный гиалиновый склероз.

III. Подпеченочная: тромбоз воротной вены, кавернозная трансформация воротной вены, тромбоз селезеночной вены, висцеральная артериовенозная фистула, идиопатическая тропическая спленомегалия.

Основные принципы медикаментозной терапии портальной гипертензией описаны ниже в разделе «Цирроз печени».

Асцитпредставляет собой патологическое накопление жидкости в брюшной полости и выступает неотъемлемым симптомом декомпенсированного цирроза.

Кроме цирроза, причинами накопления асцитической жидкости при патологии печени могут быть острый алкогольный гепатит, синдром Бадда-Киари, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

После установления факта наличия жидкости в брюшной полости необходимо выявить причину ее накопления, для чего применяется комплекс традиционных и специальных методов исследования.

Если асцит постепенно накапливается у больного с длительным анамнезом хронического заболевания печени, диагностических затруднений не возникает. Внезапно появившийся асцит неясной природы требует проведения дифференциальной диагностики между патологией печени, карциноматозом и туберкулезом брюшины, застойной сердечной недостаточностью и, в ряде случаев, редкими вариантами асцита (панкреатическим, лимфогенным, билиарным, нефротическим).

Важнейшим диагностическим методом служит парацентез с биохимическим и цитологическим исследованием асцитической жидкости.

Показания к выполнению диагностического парацентеза следующие: впервые выявленный асцит, симптомы инфицирования асцитической жидкости (боль в животе, лихорадка, лейкоцитоз, внезапное появление или усиление энцефалопатии или почечной недостаточности), подозрение на злокачественную опухоль.

В асцитической жидкости определяются: общий белок и альбумин, глюкоза, амилаза, триглицериды, билирубин, подсчитывается количество лейкоцитов и эритроцитов, осуществляется поиск атипичных клеток, проводится окраска бактерий по Граму и посев на микрофлору, в том числе анаэробную.

Основные принципы лечения асцита описаны ниже в разделе «Цирроз печени».

Печеночная энцефалопатия. Понятие печеночная энцефалопатия (ПЭ) охватывает весь спектр нервно-психических нарушений, развивающихся при печёночно-клеточной недостаточности и/или портосистемном шунтировании крови. Основными причинами, приводящими к развитию ПЭ, являются: острая печеночная недостаточность (ОПН), цирроз печени с / или без портосистемного шунтирования крови, портосистемное шунтирование крови при отсутствии цирроза печени.

ПЭ, ассоциированная с ОПН, характеризуется высокой летальностью – без трансплантации печени погибает около 80% больных. Однако у тех, кто выздоровел – прогноз благоприятный: в дальнейшем нет признаков хронического заболевания печени и ПЭ.

ПЭ при циррозе печени является наиболее тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением. У большинства больных ее развитие связано с действием разрешающих факторов, устранение которых приводит к уменьшению или полному исчезновению признаков ПЭ.

Клиническая картина. Степень выраженности нейропсихических симптомов ПЭ колеблется от первой - лёгкая ПЭ, до четвёртой – глубокая кома. Симптомы ПЭ определяются клинически и охватывают изменения сознания, интеллекта, поведения и нейромышечные нарушения.

Основным критерием для определения стадии ПЭ выступает состояние сознания. Остальная симптоматика имеет подчинённое значение.

В первой стадии ПЭ нарушается ритм сна: появляется сонливость днём и бессонница ночью.

Во второй стадии сонливость нарастает и переходит в летаргию.

В третьей стадии к вышеперечисленным симптомам присоединяется дезориентация во времени и пространстве, нарастает спутанность сознания.

Четвёртая стадия - собственно кома - характеризуется отсутствием сознания и реакции на болевые раздражители.

Выделенные четыре стадии ПЭ могут последовательно переходить одна в другую, при этом большинство симптомов, появившихся на более ранних стадиях, сохраняется и на следующих.

У больных циррозом развитие ПЭ наиболее часто (в 90% случаев) связано с действием разрешающих факторов. К ним относятся: желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК), приём седативных препаратов и транквилизаторов, массивная диуретическая терапия, употребление алкоголя, инфекции, операция наложения портокавального анастомоза, избыточное употребление животных белков, хирургические вмешательства по поводу других заболеваний, парацентез с удалением большого количества асцитической жидкости.

Диагноз ПЭ ставится на основании имеющихся клинических симптомов ПЭ и клинико-лабораторных признаков нарушения функции печени.

Лечение ПЭ, особенно ее тяжелых форм, представляет собой трудную задачу. Несмотря на применение новых методов лечения, летальность составляет от 25% до 80% в зависимости от степени тяжести ПЭ.

В настоящее время в комплексное лечение ПЭ включены следующие мероприятия: идентификация и устранение разрешающих факторов, диета, медикаментозная терапия.

Диетические мероприятия направлены с одной стороны на ограничение поступления с пищей белка, что преследует цель уменьшить образование аммиака в толстой кишке и снизить степень гипераммониемии, а с другой - на обеспечение поступления с пищей достаточного количества калорий - не менее 1500 ккал/день, что приводит к снижению процессов катаболизма и соответственно – к снижению гипераммониемии. При тяжелой ПЭ суточное потребление белка снижают до 20-30г. После улучшения клинического состояния содержание белка в диете увеличивают каждые 3 дня на 10г. до ежедневного потребления, составляющего 1 г на 1 кг массы тела.

Медикаментозная терапия. Всю специфическую медикаментозную терапию при ПЭ, в зависимости от ее направленности, можно разделить на несколько групп.

Первая группа лекарственных препаратовнаправлена на снижение степени гипераммониемии.

Препаратом, уменьшающим образование аммиака в кишечнике, является лактулоза (дюфалак). Доза подбирается индивидуально и составляет от 30 до 120 мл в сутки. Оптимальными дозами считаются те, при назначении которых достигается мягкий стул 2-3 раза в сутки.

При невозможности использования препарата внутрь назначаются клизмы с лактулозой 2 раза в день (300 мл сиропа лактулозы разводятся 700 мл воды). При тяжелой ПЭ препарат применяют одновременно внутрь и в виде клизм. Побочные эффекты метеоризм и диарея возможны в начале лечения.

С целью уменьшения образования токсинов, в том числе и аммиака в толстой кишке, в лечении ПЭ используются антибиотики. В настоящее время в лечении ПЭ наиболее широко применяются ципрофлоксацин, метронидазол. Эффективность применения антибиотиков сходна с лактулозой.

Орнитин-аспартат (гепа-мерц) и орнитин-альфа-кетоглутарат усиливают обезвреживание аммиака в печени.

Натрия бензоат и натрия фенилацетат связывают аммиак в крови. В лечении ПЭ в настояшее время эти препараты используется редко.

Вторая группа лекарственных препаратов направлена на уменьшение тормозных процессов в ЦНС. К этой группе относится антагонист бензодиазепиновых рецепторов - флумазенил. Механизм его действия связан со снижением тормозных процессов в головном мозге. Уменьшение клинических симптомов ПЭ наступает через 1- 1,5 часа от начала внутривенного введения в дозе 0,4 - 1мг. и длится около 2 часов после отмены препарата. Отсутствие положительного эффекта при в/в вливании флумазенила считается неблагоприятным прогностическим признаком.

Третья группа средств, применяемых для лечения ПЭ, имеет различные механизмы действия. Применяются препараты аминокислот с разветвленной боковой цепью. Механизм их действия связан с нормализацией аминокислотного состава крови.

Положительный эффект применения цинка в качестве пищевой добавки при лечении ПЭ основан на снижении им активности перекисного окисления липидов и участия в метаболизме как кофактора многих ферментов, в том числе ферментов синтеза мочевины. Цинк может использоваться в качестве дополнения к основной терапии у больных с ПЭ.

У пациентов с тяжелой, прогрессирующей и резистентной к терапии ПЭ, а также у больных с фульминантной печеночной недостаточностью, единственным эффективным способом лечения служит трансплантация печени.

Эндокринные изменения чаще обнаруживаются у больных ЦП алкогольной этиологии в репродуктивном возрасте. В их число входят гипогонадизм, гинекомастия, гипоталамические расстройства (см. в разделе «Цирроз печени»).

При циррозе часто имеют место непереносимость глюкозы, гиперинсулинизм, резистентность к инсулину и гиперглюкагонемия.

Кожные и костные изменения: сосудистые звездочки, пальмарная эритема (печеночные ладони), малиновый язык (печеночный язык), белые ногти, пальцы в виде «барабанных палочек».

Появление сосудистых звездочек и пальмарной эритемы традиционно связывают с избытком эстрогенов, оказывающих дилатирующее действие на артериолы.

Гематологические нарушения. Болезни печени часто сопровождаются различными гематологическими нарушениями.

Нарушения свертывающей системы крови: дефицит свертывающих факторов II, VII, IX, X; изменение протромбинового времени (индекса); дисфибриногенемия; диссеминированная внутрисосудистая коагуляция. Клинически эти нарушения проявляются повышенной кровоточивостью (например, десен при чистке зубов) и наклонностью к кровотечениям (желудочно-кишечные, маточные и др.), геморрагическими высыпаниями на коже.

Анемия может быть связана с хроническим заболеванием печени самой по себе, с кровопотерей, гемолизом, супрессией костномозгового кроветворения.

Лейкопения и тромбоцитопения часто развиваются вследствие спленомегалии при портальной гипертензии.

Лейкоцитоз может отмечаться при алкогольном гепатите, холангите, опухолях печени, фульминантном гепатите.

Системные проявления наиболее характерны для хронического вирусного гепатита, аутоиммуного гепатита, первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита (см. соответствующие разделы).