ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ

Понятие о патогенезе обычно связано с клиническими проявлениями болезни. Однако для опухолей, особенно злокачественных, это положение не всегда справедливо.

Гемабластозы объединяет ряд общих черт, относящихся к категории первичных признаков. Прежде всего, это своеобразная «системность» поражения, обусловленная ранним метастазированием опухолевых клеток в органы кроветворения. Следующим важным признаком является угнетение нормального кроветворения и в первую очередь ростка, послужившего источником опухолевого роста. Это понятно, для того, чтобы возникла опухоль, составляющие ее клетки должны получить некоторые преимущества роста по сравнению со своими нормальными гомологами.

Диссеминация лейкозных клеток относится к первичным механизмам патогенеза гемобластозов. Если раки и саркомы из некроветворных клеток дают метастазы обычно не на ранних этапах развития опухоли, то при лейкозах способность к метастазированию по системе кроветворения проявляется с самого начала, т.к. источником опухолевого роста служат ближайшие потомки стволовой клетки, в норме способные выходить в кровь и образовывать колонии повсюду в кроветворной ткани. Даже на самых ранних этапах болезни, когда при случайном исследовании крови обнаруживаются единичные бластные клетки, в любом участке костного мозга они уже обычно составляют десятки процентов.

Если метастатический путь распространения рака всегда казался несомненным, хотя бы по морфологической однотипности метастазов и основной опухоли, то для лейкозов такое метастатическое распространение опухолевых клеток представляется невозможным. Вопрос был разрешен доказательством клоновой сущности гемобластозов.

Клоновое происхождение гемобластозов. Само по себе подтверждение роли мутации в происхождении ряда лейкозов и гематосарком служит серьезным основанием для представления о том, что лейкозные клетки являют собой клон – потомство одной мутировавшей клетки и несут в себе признаки первоначально мутировавшей клетки.

Хромосомный анализ острых лейкозов, возникших у больных эритремией, леченных радиоактивным фосфором, выявил однозначные специфические хромосомные изменения в опухолевых клетках (например, кольцевые хромосомы). Это является прямым следствием радиационного воздействия и доказательством мутационной природы этих форм острого лейкоза, их происхождения из одной клетки.

При хроническом лимфолейкозе также обнаружена однотипность лейкозных клеток в каждом конкретном случае по цитоплазматическому и поверхностному иммуноглобулину.

Установлены следующие отличия лейкозной клеточной популяции от нормальной:

1) асинхронизм процессов пролиферации и дифференциации вследствие нарушения, а чаще блокады – дифференциации;

2) большая продолжительность жизни;

3) удлинение генерационного времени (времени клеточного или митотического цикла) почти вдвое (до 48 – 84 часов) без значительного расширения периода синтеза ДНК – S-фазы;

4) наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций – пролиферирующей и непролиферирующей.

Показано, что одна пролиферирующая лейкозная клетка, утратившая способность к дифференциации, но сохраняющая потенциальные возможности к неконтролируемому числу клеточных делений, во много раз превышающему регламентированное число делений нормальной клетки (около 6), через 40 последовательных делений (в среднем за 3 месяца) дает огромное количество клеток - 5´10¹², массой около 1 кг. Предполагается, что именно это число лейкозных клеток является тем рубежом, с которого начинаются клинические проявления острого лейкоза. В действительности это происходит значительно медленнее, потому что в митотическом цикле участвует лишь небольшая часть лейкозных клеток – пролиферирующая субпопуляция.

Приведенные данные позволяют утверждать, что в основе большинства лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы кроветворения, не нарушение созревания здоровых клеток, а появление вначале одной, а затем, из не, множества лейкозных клеток лейкозного клона. Существовавшая некоторое время гипотеза о первично-множественном, изначально «системном», происхождении лейкозов сейчас отвергнута.

В пользу моноклонового генеза лейкозов приводятся следующие аргументы:

1) наличие одинаковых структурных изменений в хромосомах всех лейкозных клеток у данного пациента, например, кольцевидных или дицентрических хромосом при лейкозах радиационного генеза; акроцентрической хромосомы (чаще всего в 21-й или 22-й паре) при миелолейкозе и др.;

2) однотипность поверхностных и цитоплазматических антигенов опухолевых клеток;

3) продукция лейкозными клетками иммуноглобулинов одного типа (при «секретирующих» лимфомах, лимфосаркомах, миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема, «В-клеточных» лейкозах). Эти и ряд других фактов свидетельствуют о том, что в процессе канцерогенеза появляется одна «материнская» опухолевая клетка, дающая начало гемобластозу.

Важным условием, способствующим опухолевой трансформации клеток гемопоэтической ткани, является снижение активности антимутационных («антитрансформационных») механизмов противоопухолевой защиты. Они обеспечивают либо «блокаду» активирующихся клеточных онкогенов, либо их обнаружение и устранение с помощью ферментных систем репарации ДНК. Если указанные механизмы не «срабатывают», генетическая программа клетки переключается на программу «обеспечения» опухолевого атипизма.

Опухолевая прогрессия в патогенезе гемобластозов.

Впервые концепция опухолевой прогрессии была выдвинута в 1949 году Фулдсом при изучении поведения опухоли молочной железы мышей. Общие положения опухолевой прогрессии были введены в лейкозологию А.И.Воробьевым в 1965 г. Теперь представление об опухолевой прогрессии существенно отличается от первоначального следующими особенностями: во-первых, доказана клональность лейкозов человека, следовательно, прогрессия должна анализировать поведение одной группы клеток, возникших из одной клетки, т.е. первоначально строго однородных; во-вторых, было показано, что в основе прогрессии лежит повышенная изменчивость, прежде всего хромосомная, лейкозных клеток, приводящая к появлению в рамках первоначального опухолевого клона новых мутантных клонов – субклонов, отбор которых и определяет изменчивость свойств опухоли.

В последние годы продемонстрирована не случайность, специфичность этих хромосомных изменений и в ходе процесса, и в его прогрессии. В результате таких мутаций опухоль приобретает поликлоновый характер. Дальше организм начинает «работать» против себя: из множества субклонов патологических клеток, составляющих опухоль, преимущественное размножение будет обеспечено наиболее автономным субклонам, а субклон, наиболее подвластные регулирующим системам организма, в частности, гормональным влияниям, не получат возможности значительного роста. Здесь возможна некоторая аналогия с естественным отбором, происходящим в природе.

На настоящем этапе наших знаний о патогенезе гемобластозов человека можно следующим образом сформулировать закономерности их опухолевой прогрессии.

1. Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую – появление субклонов (злокачественную). Однако смена стадий происходит с неодинаковой частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым интервалом.

2. Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь нормального гомолога опухолевых клеток.

3. Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие бластного лейкоза, или гематосаркомы.

4. Иммуноглобулин-секретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трансформацией.

5. Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неидентифицируемыми.

6. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпевают скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади.

7. Все внекостномозговые гемобластозы способны лейкемизироваться, т.е. метастазировать в костный мозг.

8. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.

9. В условиях современной цитостатической терапии появление резистентности опухоли к ранее эффектному лечению означает качественно новый этап в ее развитии. В рецидиве опухоль иногда вновь оказывается чувствительной к прежней цитостатической терапии, если пролиферируют клетки опухолевого клона, доминирующего до рецидива.

Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрессии, но иногда болезнь начинается с симптомов, которые свойственны конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения, образования опухолевых конгломератов из бластных клеток в разных органах или с резистентностью к обычным цитостатическим препаратам.

Каждый этап прогрессии представляет собой качественное изменение клеток, причем нередко лишь некоторой их части.

Итак, опухолевая прогрессия представляет собой качественное изменение в поведении и морфологии опухолевых клеток, возникающие в результате повышенной изменчивости их генетического аппарата, приводящие к развитию поликлоновости и отбору наиболее автономных субклонов.