Классификация лекарственных веществ
Классификации лекарственных веществ по единому принципу не существует.
Выделяют
- по фармакологическому принципу ( по лекарственному эфекту-снотворные,
обезболивающие )
- по механизму действия на молекулярном ( клеточном) уровне
- по физиологическому значению( гормональные, витаминные препараты и т.д.)
-по лечебному применению( противотуберкулезные, противоопухолевые)
- по химическому принципу (строение, состав). Именно эта классификация
используется биоорганической химией.
12.2 Синтез, химические и физическиесвойства лекарственных соединений
12.2.1.Производные 4-аминобензойной кислоты
4-аминобензойная кислота- твердое бесцветное кристаллическое вещество. имеет высокую для органического соединения температуру плавления 187 0 С,. мало растворима в воде. Образует соли при действии сильных оснований и кислот – соединение обладает амфотерными свойствами, значение рКа. = 4,92.
Обладает биологической активностью – представляет собой ростовой фактор микроорганизмов, входит в состав фолиевой кислоты, витамина для организма человека. Фолиевая кислота в составе ферментов участвует в синтезе пуринового цикла аденина и гуанина. Недостаток фолиевой кислоты у человека сопровождается развитием анемии.
4-аминобензойная кислота
Витамины ( лат. Vita –жизнь, жизненно важные амины)-низкомолекулярные вещества органической природы, необходимые для осуществления жизненно важных биохимических процессов в живых организмах. Как правило, большинство витаминов не синтезируется в клетках организма человека и должны поступать в готовом виде с пищей.
На основе 4-аминобензойной кислоты получены противотуберкулезные препараты, анестетики и ее антиметаболитом является 4-аминосульфаниловая кислота.
Обезболивающие препараты- анестетики
Обезболивающие, анестезирующие препараты, анестетики ( греч- anaisthesia – бесчувственность) производные 4-аминобензойной кислоты относятся к эффективным препаратам местного действия, подавляют чувствительность( возбудимость) нервных окончаний.
Их открытие позволило заменить в клинике алкалоид кокаин, применение которого сопровождалось развитием болезненного привыкания к этому соединению, вплоть до состояния наркомании.( см. лекцию «Алкалоиды») Наиболее известными являются соединения анестезин, новокаин, дикаин. Это бесцветные твердые кристаллические вещества, плохо растворимые в воде. хорошо в спиртах.
Лекарственное действие связывают с наличием фармакофорной- анестезиоформной - группировки, которая также имеется в кокаине( см. лекцию « Алкалоиды»)
— N– ( C )n –Х – C ( О) – А r А r -ароматический радикал
Анестезиоформная группировка
Синтез препаратов- анестетиков заключается в реакции этерификации 4-аминобензойной кислоты
Анестезин – этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты получают этерификацией 4-аминобензойной кислоты этиловым спиртом.
Н+
NH2 - C6 H4 – COOH + С2 Н5— ОН———> NH2 - C6 H4 – COO–С2 Н5 + НОН
Анестезин
Новокаин можно получить путем реакции переэтерификации анестезина
Н+
NH2 -C6 H4 – COO–С2 Н5 + НО –СН2 –СН2- N ( С2 Н5 )2 ———>
2-( N, N –диэтиламино)этанол -1
NH2 - C6 H4 – COO –СН2 –СН2- N ( С2 Н5 )2 + С2 Н5 ОН
новокаин
Анестезин | Новокаин |
Дикаин синтезируют алкилированием 4– аминобензойной кислоты 1- хлорбутаном и последующей этерификацией.
NH2 -C6 H4 – COO Н + С1- С4 Н 9 ———> С4 Н 9- NH- C6 H4 – COOН
- НС1
+ НО –СН2 –СН2- N ( С2 Н5 )2 , Н+
————————————> С4 Н 9- NH- C6 H4 – COOСН2 –СН2- N( С2 Н5 )2 ,
дикаин
В новокаине и анестезине присутствует первичная ароматическая аминогруппа., а в дикаине – вторичная .
Анестезин, новокаин, дикаин имеют отличия фармакологического действия, у анестезина и новокаина это связано с отличиями в строении сложноэфирной группы, а у новокаина и дикаина – с присутствием у дикаина алкильного бутильного радикала, который усиливает липофильные свойства, способствует транспорту и связыванию с рецептором мембраны.
Вышеназванные анестетики плохо растворимы в воде, их применяют в виде хлороводородной соли, которая одновременно усиливает анестезирующее действие. Аминогруппа боковой цепи обладает большей основностью по сравнению с аминогруппой бензольного цикла При образовании соли возникает структурное подобие с ацетилхолином, медиатором нервной системы ( сходные фрагменты выделены)
NH2 - C6 H4 – COO –СН2 –СН2- N ( С2 Н5 )2 + НС1 ———>
NH2 - C6 H4 – COO –СН2 –СН2- N+ ( С2 Н5 )2 ] C1––
|
Н
соль новокаин гидрохлорид
СН3 – СОО –СН2 –СН2- N+ ( СН3 )3 ] С1––
ацетилхолин хлорид
12.2.2. Производные 4-аминобензолсульфокислоты
4-аминобензолсульфокислота ( п-сульфаниловая кислота)- твердое кристаллическое
вещество, хорошо растворима в воде, не растворима в органических растворителях. Образует внутреннюю соль- биполярный ион, аминогруппа превращается в аммонийную.
+ –
NH3— - _ SJ —SO3
Поэтому сульфаниловая кислота не образует по аминогруппе соли с неорганическими кислотами, не алкилируется и не ацилируется в отличие от п-аминобензойной кислоты. Образует соли с основаниями, эти соли хорошо растворимы в воде , аминогруппа в соли теряет положительный заряд и может алкилироваться и ацилироваться.
+ – ОН -
NH3—С 6Н4—SO3 ——— —> NH2 — С 6Н4 —SO3–
Однако замещение в аминогруппе сопровождается полным исчезновением лекарственных свойств
4-Аминобензолсульфокислота и 4-аминобензойная кислота сходны по размерам молекул ( соответственно длина 0, 69 и 0,67 Å ), и основности аминогрупп, и эти сходства лежат в основе проявления лекарственной активности - производные п-сульфаниловой кислоты являются антиметаболитами п-аминобензойной кислоты и далее фолиевой.
Синтез сульфаниламидных препаратов
Толчком к синтезу сульфаниламидных препаратов стало излечение в 1933 году пациента со стафилококковой септицемией. Он был спасён препаратом, запатентованным под названием «пронтозил» в 1932 году( известен также как «красный стрептоцид»). В 1935 году установлено, что «пронтозил» in vivo превращается в п-аминобензолсульфамид.
NH2 O O
in vivo
Н2N N = N S NH2 Н2N S NH2
O O
пронтозил п-аминобензолсульфамид
В 1932 – 1934 г.г. немецкий учёный Домагк синтезировал сульфаниламидные препараты из 4-аминобензолсульфокислоты
NH2 SO3H сульфаниламидные препараты
4-аминосульфокислота
В настоящее время общим методом получения сульфаниламидных препаратов является реакция:
HSO3Cl сульфохлорирование H2NR’ амин
AcHN — С6Н 5 AcHN — С6Н 4— SO2Cl
Ацетиланилин
———>AcHN — С6 Н4— SO2 NHR + НОН ———>
ацилсульфаниламид гидролиз сульфаниламидный препарат
белый стрептоцид
В процессе поиска лекарственных препаратов были синтезированы сотни производных стрептоцида, из которых в практику внедрено более 30 лекарственных веществ.
При биологических испытаниях. выяснили, что замена ароматической аминогруппы на любой заместитель, перемещение аминогруппы в другое положение цикла, получение алкильных или ацильных производных аминогруппы, приводит к потере биологической активности. Введение различных заместителей R’ в сульфаниламидную группу изменяет токсичность соединения и спектр его бактерицидного действия.
Механизм противомикробного действия сульфаниламидных препаратов хорошо изучен. Микроорганизмы синтезируют фолиевую кислоту, фрагментом которой является IIАБК. Молекула сульфаниламидного вещества, обладая структурным и стерическим сходством «подменяет» собой ПАБК, при этом происходит синтез с «негодной» фолиевой кислоты, которая не в состоянии участвовать в синтезе пуриновых и пиримидиновых соединений, что приводит к нарушению образования нуклеиновых кислот, что и лежит в основе бактериостатического и бактерицидного действия.
Эти препараты не действуют подобным образом на клетки человека, т.к. в нашем организме фолиевая кислота не синтезируется, а должна поступать с продуктами питания.
Следует обратить еще раз внимание на структурное сходство сульфаниламидных препаратов с анестетиками- производными 4-аминобензойной кислоты. Обнаружено,
что антитела к одному из видов этих лекарственных препаратов сохраняют свое действие и на другой . Поэтому в случае непереносимости новокаина пациент не должен принимать сульфаниламидные препараты, и наоборот, во избежание развития аллергических реакций.
12. 2. 3. Лекарственные средства, производные салициловой кислоты
Аспирин- сложный эфир уксусной и салициловой кислоты, который обычно получают взаимодействием салициловой кислоты с ангидридом уксусной кислоты:
+ (СН3СО)2О——> + СН 3СООН
Салициловая кислота ацетилсалициловая кислота
Ацетилсалициловая кислота - кристаллическое вещество, кристаллизуется в виде мелких игольчатых кристаллов, слабокислого вкуса. Довольно плохо растворима в воде (1:300), так как ацетильный остаток уменьшает гидрофильность, но растворима в щелочах, и в органических растворителях( спирте ), образует соли ( салицилат натрия или калия)
Аспирин как сложный эфир, очень легко гидролизуется при кипячении водой даже без прибавления обычных катализаторов – минеральных кислот или щелочей. Более того, уже при стоянии во влажном воздухе происходит гидролиз аспирина на уксусную и салициловую кислоты:
Для проверки доброкачественности аспирина( отсутствия гидролиза) удобна реакция с хлоридом железа: аспирин не дает окрашивания с данным реактивом, тогда как салициловая кислота дает качественную реакцию на свободный фенольный гидроксил.
Дата добавления: 2019-05-21; просмотров: 363;