Применение антибиотиков в кормах животных и образование устойчивых форм микроорганизмов

В связи с многолетним массовым применением антибиотиков для стимуляции роста сельскохозяйственных животных выяснилось, что при длительном применении в хозяйстве одного и того же антибиотика эффект его действия постепенно снижается. Снижение ростового действия антибиотиков коррелирует с накоплением в желудочно-кишечном тракте животных антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов. Например, обнаружено, что добавка антибиотиков в корма животных значительно повышает резистентность кишечной палочки к используемым препаратам, наряду с этим снижается их ростстимулирующее действие. Если учесть, что фактор устойчивости к антибиотикам может быть передан другим чувствительным микроорганизмам, в том числе и патогенным, становится ясно, почему нежелательно это явление.

Известно, что устойчивость микроорганизмов к используемым антибиотикам повышается довольно быстро. Через 5 дней после начала применения стрептомицина его концентрация, угнетающая рост выделенных микробов, составляла 10—58,5 мкг/мл, через 15 дней она повысилась до 58,5 —117 мкг/мл, а через 45—60 дней для подавления роста требовалось уже от 117 до 936 мкг/мл.

В настоящее время, когда применение антибиотиков широко распространено, устойчивые к ним формы микроорганизмов встречаются очень часто. Устойчивость в той или иной степени у большинства бактерий наблюдается в отношении почти всех применяющихся антибиотиков. Способность микробов образовывать устойчивые формы значительно снижает эффективность применения антибиотиков, особенно в медицине.

Некоторые ученые (Джакс, Стокстед и др.) считают, что низкие дозы антибиотиков, используемые для стимуляции роста, не могут способствовать возникновению устойчивых штаммов микроорганизмов. Однако многочисленный экспериментальный материал и опыт практического применения антибиотиков в кормах сельскохозяйственных животных свидетельствует о том, что такая опасность существует. Показано образование и накопление устойчивых форм сальмонелл и кишечной палочки в составе кишечной микрофлоры при подкормке животных антибиотиками. Смит и Кребс выделили из носа и поверхности кожного покрова работников ферм, где использовались антибиотики, штаммы стафилококков, тождественные со штаммами, выделенными от животных, которые обладали устойчивостью к антибиотикам, входившим в рационы животных. Подобные наблюдения очень многочисленны. Кроме того, в последнее время появились сообщения об аллергезирующей роли некоторых антибиотиков и продуктов их распада.

Так как большинство антибиотиков, применяющихся для стимуляции роста животных, используются в то же время в качестве терапевтических препаратов, понятна необходимость известных ограничений в использовании некоторых антибиотиков, особенно в немедицинских целях.

Всемирная организация здравоохранения рекомендует использовать для подкормки животных антибиотики, не имеющие медицинской ценности.

В нашей стране вопрос о разграничении препаратов, используемых в медицине и животноводстве, и создании специальных видов препаратов для добавок в корма животных впервые был поставлен профессором Н. А. Красиль-никовым в 1958 г.

В результате больших и планомерных работ под руководством Н. А. Красильникова и Н. И. Леонова был предложен для использования в качестве стимуляторов роста животных и птиц ряд новых отечественных не применяющихся в медицине препаратов, таких, как витамицин, кормарин, кормогризин.

В настоящее время имеются все основания считать, что кормогризин, витамицин и кормарин могут быть использованы в качестве рост-стимулирующих добавок в кормах животных наряду с известными препаратами, имея существенное преимущество, так как сводят к минимуму опасность снижения терапевтического действия основных медицинских антибиотиков.

Кормогризин, витамицин и кормарин рекомендуются для использования в виде высушенных на распылительной сушилке мицелия ц культуральной жидкости продуцентов. Таким образом, производство препаратов не требует трудоемкого выделения и очистки индивидуальных ростстимулирующих веществ. Предложенные препараты содержат комплекс биологически активных соединений: антибиотики, витамины, некоторые ферменты и жизненно важные аминокислоты, биологически активные вещества пигментной природы и ряд других неидентифицированных факторов роста. Применение таких комплексных препаратов значительно усиливает ростстимулирующее действие под-пороговых концентраций антибиотиков.

Рис. 196. Спектр поглощения витамицина А и продигиозина в ультрафиолетовом и видимом свете. (По Ю. М. Хохловой.) Сплошной линией показан витамицин А, пунктиром — продигиозин.

Витамицин. Продуцентом витамицина является актиномицет оранжевой группы Act. aureoverticillus 1306, выделенный из залежной почвы Волгоградской области Н. А. Красиль-никовым, А. И. Кореняко, Н. И. Никитиной и О. И. Артамоновой в 1958 г. Он хорошо растет на разных питательных средах, в том числе и недорогих, выгодных для промышленного производства. Характерной особенностью этого штамма является ярко-оранжевая или ярко-красная окраска колоний, в зависимости от состава среды. Пигменты не диффундируют в среду. Продуцент витамицина имеет споронос-цы в виде несовершенных спиралей, часто на конце завиток в 0,5 —1,0 оборота, на некоторых средах спороносны расположены мутовками (голодный агар). Споры продолговатые, овальные, оболочка их гладкая.

Изменчивость культуры в основном проявляется в изменении окраски колоний. Наиболее стабилен продуцент витамиципа на овсяной среде. Для получения препарата витамицина используется пигментированная культура.

Продуцент витамицина обладает антибиотическим действием. Он подавляет развитие грамположительных бактерий, стафилококков, сар-цин, споровых палочек, микобактерий, некоторых грибов, но не действует на грамотрицательные бактерии.

Рис. 197. Структурная формула витамицпна А (по Ю. М. Хохловой).

Культуральная жидкость вместе с мицелием представляет собой препарат витамицин. Было показано, что биологическая активность препарата коррелирует с яркой окраской актиноми-цета — продуцента.

Это свидетельствует о том, что некоторые ростстимулирующие соединения витамицина являются веществами пигментной природы. Действительно, отдельные пигментные фракции, выделенные из мицелия продуцента витамицина, обладают биологической активностью. Наиболее активна в этом отношении пигментная фракция, названная витамицином А, ее ростстимулирующее действие, по данным О. А. Гавриловой, составляет примерно 50—60% от суммарного действия цельного препарата.

Ю. М. Хохлова выделила витамицин А в кристаллическом виде. Ею определены его основные физико-химические параметры (рис. 196).

Это биологически активное вещество представляет собой трипирролметеновое производное хорошо изученного природного пигмента продигиозина (рис. 197). Наличие пиррольных колец в пигментах типа продигиозина сближает их с такими физиологически важными веществами, как хлорофилл, цитохромы, витамин В12. Эта аналогия в некоторой степени объясняет высокую биологическую активность витамицина А как стимулятора роста. Подкормка витамицином на 8—15% увеличивает привесы животных, откармливаемых на мясо, повышает сохраняемость.

Препарат витамицин не токсичен, он не вызывает каких-либо патолого-морфологических изменений в органах животных даже в дозах, превышающих в 100 раз рекомендуемые для подкормки.

Помимо ускорения роста животных, скармливание витамицина позволяет значительно экономить корма. Ростстимулирующее действие витамицина в максимальной степени проявляется при добавке в рационы, дефицитные по содержанию в них витамина А, что часто имеет место в весенне-зимний период. Исключение из рациона до 80% витамина А не оказывает отрицательного влияния на развитие молодняка. Это очень ценное свойство, так как витамин А плохо сохраняется в кормах и требуется специальное обогащение кормов.

Таким образом, применение витамицина в качестве ростстимулирующих добавок в корма сельскохозяйственных животных и птиц представляется чрезвычайно перспективным. В настоящее время выпуск препарата осваивается промышленностью.

Кормарин. Продуцирует кормарин актиномицет Act. aurigineus 2377, выделенный из песчаника берега Каспийского моря Н. А. Красильниковым с группой сотрудников. Штамм обладает антимикробным действием, он подавляет развитие грамотрицательных и грамположительных бактерий и микобактерий, на грибы и дрожжи не действует. Культура продуцента хорошо развивается на многих питательных средах. При выращивании на средах с овсяной, пшеничной или кукурузной мукой хорошо выражена желто-коричневая или красновато-коричневая окраска колоний. Пигмент водорастворим и диффундирует в среду, которая окрашивается в желтый или красновато-коричневый цвет.

Препарат кормарин, рекомендуемый для подкормки животных, представляет собой культу-ральную жидкость и мицелий продуцента, высушенные на распылительной сушилке. Кормарин содержит комплекс биологически активных веществ (антибиотик, витамины группы В, аминокислоты, гормоноподобные вещества и другие факторы роста).

Исходный штамм продуцента кормарина обладает сравнительно невысокой антибиотической активностью, которая значительно варьирует в зависимости от состава ферментационной среды.

Препараты кормарина обладают малой токсичностью даже в дозах, в 25 раз превышающих рекомендованные. Показано, что использование кормарина в рационе животных и птиц повышает привесы на 7—18%, повышает выживаемость молодняка, улучшает обмен веществ и показатели усвояемости компонентов корма, улучшает яйценоскость кур (4—12%), снижает затраты корма и, что особенно ценно, белка на единицу привеса. Введение кормарина в рационы позволяет вырастить нормальных, жизнеспособных цыплят и кур-несушек даже при снижении содержания в кормах витамина А, каротина на 70—80% по сравнению с принятой нормой за счет усиления белкового обмена и улучшения усвоения питательных веществ. По-видимому, кормарин способствует более рациональному и экономному использованию имеющихся ресурсов витамина А.

Приведенные материалы по изучению влияния кормарина на рост животных и птиц позволяют сделать вывод о высокой биологической активности препарата и о возможности его использования в качестве стимулятора роста животных.

Кормогризин (гризин). Антибиотик образуется в результате жизнедеятельности актиномицета Act. griseus. Актиномицет хорошо растет на обычных средах с органическими формами азота и на некоторых синтетических средах. Колонии плотные, бесцветные. Спороносцы спиральные. Споры шаровидные или шаровидно-овальные. Помимо гризина, продуцент образует и другие биологически активные вещества: витамины группы В, аминокислоты, ферменты, гормоноподобные вещества и др.

Гризин обладает широким спектром действия: угнетает развитие ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, некоторых фитопатогенных грибов и дрожжей. Установлена высокая терапевтическая активность гризина при амебной дизентерии; антибиотик обладает малой токсичностью.

Гризин относится к антибиотикам пептидной природы и близок к стрептотрицину. Хлоргидрат гризина представляет собой гигроскопический аморфный порошок, хорошо растворимый в воде и метиловом спирте, характеризуется высокой стабильностью и сохраняет активность при нагревании.

Препарат кормогризина предложен для использования в качестве ростстимулирующих добавок в корма. Установлено, что добавка кормогризина в корма животных способствует увеличению привесов и снижению затрат кормов на единицу привеса.

Кормогризин оказывает положительное влияние на обмен веществ у животных (белковый, жировой), увеличивает эффективность использования витаминных добавок, особенно витамина А, что позволяет получать дополнительные привесы при экономии источников витамина А.

Работами Н. И. Леонова с сотрудниками показано, что гризин в дозах, используемых для стимуляции роста, не накапливается в органах и тканях животных. Даже длительное скармливание гризина (60—100 дней) практически не изменяет чувствительности к нему кишечной палочки. Не обнаружено также возникновения перекрестной устойчивости кишечной палочки к другим антибиотикам, как это наблюдается при использовании биомицина, террамицина и других медицинских препаратов. Эффективность применения кормогризина для стимуляции роста животных близка к эффективности известных кормовых препаратов — террамицина и биомицина. В то же время Кормогризин выгодно отличается тем, что не используется в медицине и не может способствовать снижению терапевтического действия медицинских антибиотиков.