Хронические гепатиты

Хронические гепатиты— гетерогенная группа воспалительных заболеваний печеночной

паренхимы, характеризующихся лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией печени и некрозом

гепатоцитов, длительностью более 6 месяцев.

Хронический гепатит - самая распространенная патология печени с тенденцией к росту

заболеваемости. В России и странах СНГ заболеваемость хроническими гепатитами В и С в последнее

время растет бурными темпами. Так, в 1999 г. в России заболеваемость хроническим гепатитом С достигла

94 на 100 тыс. населения - один из самых высоких показателей в мире, а распространенность хронического

гепатита В составила примерно 7%.

Этиология.Острый вирусный гепатит считается важнейшим этиологическим фактором

хронического гепатита. Вирусные гепатиты - группа острых инфекционных заболеваний человека, которые

вызываются различными гепатотропными вирусами, имеют разнообразные механизмы передачи и разные

исходы. Эти заболевания объединяет то, что все они протекают циклически, и центральное место в

клинической картине занимает поражение печени. В настоящее время известно 5 вирусов, являющихся

причиной развития хронических гепатитов (вирусы гепатита В, С, D, а также, идентифицированные в

последние годы - G и TTV, передающиеся парентеральным путем).

Вирусные гепатиты являются одной из сложнейших общемедицинских проблем, поскольку

имеют широкое распространение и серьезные исходы. Так, часто после перенесенной острой формы

болезни формируется хронический гепатит (особенно при гепатите С), в последующем возможно развитие

цирроза печени. Доказана также этиологическая связь между первичной гепатоцеллюлярной карциномой и

вирусами гепатитов В и С. Учитывая это, а также значительный рост заболеваемости парентеральными

вирусными гепатитами в последние годы в России, проблема вирусных гепатитов выступает на первый

план.

Гепатит В, одна из форм сывороточного гепатита, приводит к хроническому гепатиту в 5-10%

случаев. Это ДНК-содержащий вирус. Инфекция гепатоцита вирусом гепатита В сопровождается

продукцией различных вирусных антигенов. Вирус состоит из нуклеокапсида, в котором находится

ядерный антиген вируса гепатита В (HBcAg), окруженного белковой оболочкой, содержащей

поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg). Ранее его называли «австралийским антигеном».

HBsAg продуцируется всегда в избытке. Его титры в крови наиболее велики при здоровом носительстве,

менее велики при хроническом неактивном гепатите и наиболее низки при хроническом активном

гепатите, т.е. они не коррелируют с активностью хронического гепатита и формой поражения печени.

HBcAg не циркулирует в свободном состоянии, но может присутствовать в клетках печени, где происходит

активная репликация вируса (размножение вируса в клетках хозяина). В ходе нее в гладкий

эндоплазматический ретикулум попадает синтезируемый крупный белок, который впоследствии

выделяется в кровь в виде HBeAg. Обычно его выявляют в сыворотке в период активной репликации

вируса. Основные пути передачи гепатита В через кровь, половой, перинатальный.

Существуют мутанты вирусного гепатита В - его генетические варианты, отличающиеся по

нуклеотидным последовательностям ДНК. У больных, инфицированных мутантным штаммом,

наблюдаются более высокие темпы прогресснрования болезни, чаще, чем в случаях заражения «диким»

гепатитом В, формируется цирроз печени. Кроме того, эти пациенты хуже поддаются лечению препаратами

интерферона.

Вирус гепатита D - мелкий сферический агент, состоящий из генома (РНК) и белка,

кодирующего синтез специфического д-антигена (HDAg). Уникальность вируса гепатита D (8-частицы)

состоит в том, что он дефектен и его репликация зависит от наличия вируса-помощника - вируса гепатита

В. Репродукция вируса гепатита D и реализация его патогенных свойств осуществляется лишь в организме,

инфицированном вирусом гепатита В. Внешняя оболочка 8-частицы представлена поверхностным

антигеном вируса гепатита В - HBsAg. В связи с этим носители HBsAg и больные хроническим гепатитом В

имеют повышенный риск инфицирования 5-вирусом. Вирус гепатита D обладает, вероятно, прямым

цитопатическим действием. Угроза хронизации возникает приблизительно с такой же частотой, как и при

остром гепатите В без 8-агента.

Вирус гепатита С принадлежит к семейству Flaviridae. Существует 6 генотипов и более 100

субтипов вируса гепатита С. Геном вируса представлен одноцепочечной линейной РНК, отличительной

особенностью его является генетическая неоднородность, обусловленная быстрой замещаемостью

нуклеотидов. В результате изменчивости генома внутри одного генотипа образуется большое число

мутантных, генетически отличающихся друг от друга вариантов вируса - «квазивидов» вируса гепатита С,

которые циркулируют в организме хозяина. С наличием «квазивидов» связывают ускользание вируса от

иммунного ответа, длительную персистенцию вируса гепатита С в организме человека и формирование

хронического гепатита, а также устойчивость к интерферонотерапии.

Из неинфекционных хронических гепатитов следует выделить, прежде всего, аутоиммунный

гепатит.

Выделяют три его типа, в зависимости от вида аутоантител, обнаруживаемых у больных.

Первый тип заболевания характеризуется наличием антинуклеарных аутоантител и/или аутоантител к

гладким мышцам, второй тип - аутоантителами к микросомам печени или почек, третий тип -

аутоантителами к растворимому печеночному антигену и печеночно-панкреатическому антигену.

Причины развития хронического аутоиммунного гепатита до конца не выяснены. Примерно в

71% случаев он встречается у молодых женщин. Как правило, эта форма хронического гепатита

развивается на фоне других иммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит,

неспецифический язвенный колит, болезнь Грейвса).

В структуре заболеваемости хроническим гепатитом на аутоиммунные формы приходится 20 %

случаев.

За последнее время вскрыты более детальные механизмы повреждения печени при

алкоголизме. В связи с потреблением наркотиков и различных токсических веществ, особенно лицами

молодого возраста, возник новый вид патологии - печень наркоманов. Морфологическая картина печени у

большинства наркоманов соответствует таковой при хроническом активном гепатите, вызванном не только

гепатотоксическим влиянием самого наркотического средства, но во многих случаях вирусом самого

гепатита В в отдельности или в сочетании с вирусом гепатита С. У токсикоманов же морфологические

изменения в печени чаще всего соответствуют таковым при хроническом неактивном гепатите.

Гепатотропные яды оказывают либо прямое повреждающее действие на клетки печени

(четыреххлористый углерод, фосфор), либо опосредованное (тетрациклин, метотрексат, 6-меркаптопурин,

ад бледной поганки и алкилированные метаболические стероиды), изменяя метаболические процессы в

гепатоцитах или нарушая секрецию желчи. В настоящее время известно более 200 потенциально

гепатотоксических лекарственных препаратов. Они вызывают повреждение печени обычно з средних

дозах, и их токсичность возрастает с увеличением дозы. К ним относятся, например, такие препараты, как

фенобарбитал, препараты железа, оксифенисатин (слабительное), метиддофа (допегит), триметоприм,

флуклоксацил, тубазид, галотан (фторотан), тетрациклин, 6-меркаптопурин, метотрексат.

Эпидемиологиявирусных гепатитов определяется, прежде всего, устойчивостью вируса во

внешней среде и способом передачи инфекции.

Вирусный гепатит В отличается очень высокой устойчивостью к различным физическим и

химическим факторам, не погибает под действием практически всех дезинфицирующих средств и

консервантов крови. Инактивация его наступает при автоклавировании в течение 30 мин, сухожаровой

стерилизации, прогревании (60°С в течение 10 ч) или кипячении не менее 30 мин.

Основным источником заражения являются носители HBsAg, больные хроническим и,

значительно реже, острым вирусным гепатитом В. HBsAg обнаруживается в крови, моче, слюне, желчи,

слезах, фекалиях, грудном молоке, вагинальном секрете, сперме, спинномозговой жидкости, крови

пуповины. Однако реальную эпидемиологическую опасность представляют кровь, сперма и слюна, так как

в других жидкостях концентрация вируса невелика. Острый вирусный гепатит В - антропонозная инфекция

с кровоконтактным механизмом передачи вируса. Распространение вируса возможно естественными

путями (перинатально от беременной женщины, больной острым гепатитом или носительницы HBsAg, к

плоду или новорожденному; при половых контактах; при реализации кровяных контактов в быту).

Искусственные пути передачи инфекции создаются при лечебно-диагностических

манипуляциях, проводимых в лечебно-профилактических учреждениях и сопровождающихся нарушением

целостности кожных покровов и слизистых (инъекции, стоматологические процедуры, гинекологические и

гастроэнтерологические обследования и т.д.), если медицинский инструментарий недостаточно хорошо

обработан; при переливаниях крови и ее компонентов, если они содержат вирус гепатита В; при

иглоукалывании, татуировке, выполнении ритуальных обрядов, проколе мочки уха, маникюре,

косметических процедурах, выполняемых общими инструментами. Однако эпидемия парентеральных

гепатитов (прежде всего В и С) в России в последние годы обусловлена катастрофическим увеличением

числа лиц, использующих внутривенное введение наркотических средств.

Как уже отмечалось необходимым условием инфицирования вирусом гепатита D и его

репликации является присутствие у данного больного вируса гепатита В. Гепатит D развивается либо у

хронических носителей вируса В, инфицированных вирусом гепатита D (суперинфекция), либо при

одновременном заражении обоими вирусами. Пути передачи через кровь, половой. Острый гепатит с 6-

агентом (коинфекция) развивается в случаях одновременного инфицирования вирусом гепатита В и 5-

вирусом.

Наблюдаемая в последние годы эпидемия гепатита С в России обусловлена резким ростом

числа лиц, практикующих внутривенное введение наркотических препаратов. Распространение вируса

гепатита С естественными путями (от матери к плоду, половым путем) происходит гораздо менее

интенсивно, чем при гепатите В, так как концентрация вируса в крови, сперме и других биологических

субстратах существенно ниже.

Установлено, что острый посттрансфузионный гепатит, вызванный вирусом С, приводит к

развитию хронического гепатита приблизительно в 80% случаев, а в 20% случаев заканчивается развитием

цирроза печени. Наркоманы и токсикоманы относятся к группе риска в отношении возникновения гепатита

С.

Группа американских ученых из Редвуда, Атланты и Бетуды сообщили в 1995 году о

выделении нового вируса гепатита G (HGV). Новый вирус относится к семейству Flavivirus. Это РНК-

содержащий вирус. Он выявлен у больных как острым, так и хроническим гепатитом. Гепатит G

распространен в мире повсеместно и неравномерно. В России частота выявления вируса - от 2% в Москве

до 8% в Якутии. HGV определялся достаточно часто (в 18-33% случаев) в сыворотке крови лиц, относимых

к группам высокого риска из-за множественных гемотрансфузий и инъекций. Чаще этот возбудитель

встречается в сочетании с гепатитами В, С и D -при острых гепатитах В и С вирус гепатита G удается

определить в 24-37% соответственно, при этом его присутствие не отягощает течения гепатита В или С.

Учитывая, что хронический гепатит по своей сути представляет собой группу заболеваний

различной этиологии, то при обсуждении вопроса о патогенезе этого состояния нельзя не учитывать

причин, приведших к его развитию.

Прежде всего, возможны различные механизмы повреждения печени вирусной природы.

Первый вариант - клиническая инфекция.Вирус проникает в клетку, где он освобождается

от белковой оболочки и повреждает клеточный цитоплазматический аппарат. В клетке синтезируется

вирусный геном, и начинается размножение вируса. Вначале этот процесс идет внутри клетки, затем вирус

выходит из клетки с повреждением самой клетки и ее гибелью. Это наиболее тяжелый вариант, так как

идет образование большого количества антигенов, сопровождающееся гибелью собственных клеток и

запуском иммунной реакции, носящей характер, как обычного иммунного ответа, так и образования

большого числа аутоантигенов в связи с гибелью гепатоцитов. Таким образом, формируется аутоиммунный

процесс.

Второй вариант заключается в персистенции инфекции.Вирус также проникает в клетку,

также освобождается от белковой оболочки, также происходит узурпация аппарата клетки, но при этом,

наряду с делением частиц вируса и образованием новых, одновременно осуществляется и деление самой

клетки. Особенностью процесса является сохранение вируса, а также его частиц, внутри клетки. То же

наблюдается при делении клетки: в каждой дочерней клетке оказываются частицы вируса, а выход, как в

первом варианте, осуществляется только из отдельных клеток. Таким образом, этот вариант связан с

образованием меньшего количества антигена, он идет с гораздо менее выраженной аутоиммунной

реакцией. Острота таких процессов гораздо меньшая.

Третий вариант – латентная инфекция.Также происходит проникновение вируса в клетку,

освобождение от белковой оболочки, включение генома вируса в ядро. Далее сама клетка при своем

делении копирует и себя, и вирус. Образуется большое количество клеток печени или любого другого

органа, куда проник вирус, с сохранением вируса в клетке. Такое латентное течение при гепатитах

встречается очень часто. Оно может быть неопределенно долгим, латентным, и только на каком-то этапе

происходит «взрыв», активация размножения вируса и выброс, т. е. на данном этапе этот вариант

становится идентичен первому.

Все названные варианты имеют место при развитии всех этиологических форм хронического

гепатита.

Кроме того, при хроническом гепатите С происходят жировая дистрофия гепатоцитов, стеатоз,

поражение желчных протоков. Эти повреждения возникают за счет того, что главный белок нуклеокап-сида

вируса вступает во взаимодействие с апопротеином Б в гепатоцитах, нарушая метаболизм липидов.

Следует отметить некоторые особенности иммунного ответа при развитии хронических

гепатитов (особенно гепатита В).

Длительное время в качестве главной мишени для сенсибилизации Т-лимфоцитов,

обусловливающих иммунный цитолиз вируссодержащих гепатоцитов, рассматривался HBsAg. В настоящее

время основной мишенью иммунной агрессии при хроническом вирусном гепатите признан HBcAg, к

которому направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также антителозависимая В-клеточная активность.

Иммунный цитолиз гепатоцитов при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии связан не

только с наличием в них вирусных антигенов, но и с модификацией их под влиянием печеночных

аутоантигенов. Таким образом, можно выделить два основных типа иммунных реакций при гепатите

вирусной этиологии: клеточный и гуморальный.