Этиопатогенез мастопатий и факторы риска

Патологические изменения в тканях молочной железы возникают из-за гормонального дисбаланса, к которому приводят те или иные патологические состояния репродуктивной системы. Нарушение нейрогуморальной регуляции репродуктивного цикла ведет к активации пролиферативных процессов в молочных железах.

Отличительной особенностью молочной железы является то, что орган никогда не бывает в состоянии морфофункциональной стабильности из-за высокой чувствительности к гормональным факторам. Структура молочной железы зависит от преобладающего воздействия тех или иных гормонов, связанных с фазами менструального цикла, генитальной и экстрагенитальной патологией, особенностями психоэмоционального статуса. При нарушении физиологического эстроген-прогестеронового равновесия в рамках менструального цикла могут возникать патологические состояния — мастодиния и мастопатия.

Гормональному влиянию подвергается паренхима, на которую вне беременности непосредственно действуют эстрогены, прогестерон, пролактин и соматотропный гормон, во время беременности — плацентарные эстрогены, прогестерон, лактоген и пролактин. Опосредованно на ткани молочной железы действуют тиреоидные гормоны и инсулин. В меньшей степени гормональному воздействию подвержена строма, в которой возможна гиперплазия под влиянием эстрогенов. Взаимоотношения гормонов и жировой ткани молочной железы изучены недостаточно. Жировая ткань, адипоциты молочной железы являются депо эстрогена, прогестерона и андрогенов. В этих тканях под влиянием ароматаз андрогены превращаются в эстрадиол и эстрон. Этот процесс с возрастом усиливается, что, возможно, является одним из факторов увеличения риска развития рака молочной железы.

Важной причиной возникновения диспластических заболеваний молочных желёз считают нарушение баланса половых стероидов — эстрогенов и прогестерона в организме женщины, в результате которого развивается относительная гиперэстрогения, что приводит к пролиферации эпителия альвеол, протоков, усилению активности фибробластов и вызывает пролиферацию соединительной ткани молочной железы.

В настоящее время предполагаются три равнозначных и не исключающих друг друга механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу:

· прямая стимуляция клеточной пролиферации за счёт взаимодействия эстрадиола, связанного с эстрогенным рецептором, с ядерной ДНК;

· непрямой механизм — за счёт индукции синтеза факторов роста, действующих на эпителий молочной железы ауто- или паракринно;

· стимуляция клеточного роста за счёт отрицательной обратной связи, согласно которой эстрогены нивелируют эффекты ингибирующих факторов роста.

Влияние эстрогенов на клеточную пролиферацию в тканях молочной железы может осуществляться также опосредованно — через факторы роста. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток молочной железы и тормозят апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены: эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобные факторы роста типов I и II (ИПФР I и ИПФРII), α-трансформирующий фактор роста (ТФР α) и протоонкогены.

Существует также теория генотоксического действия эстрогенов, согласно которой метаболиты эстрадиола — 40Н Е2; 3,4quinone — проникают в клетку, минуя эстрогеновые рецепторы, связываются с ядерной ДНК, повреждая её. Прогестерон способен ограничивать влияние эстрогенов на ткань молочной железы. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон может потенциально видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях:

· стимуляция продукции 17βгидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстроносульфат;

· созревание и дифференцировка эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению;

· модуляция апоптоза клеток молочной железы посредством р53супрессора опухоли;

· модулирование митогенных протоонкогенов.

Наряду со способностью прогестерона снижать экспрессию рецепторов эстрогенов, данный гормон уменьшает локальную концентрацию активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.

Подобно эстрогенам, прогестерон также опосредованно влияет на клеточную пролиферацию эпителия молочных желёз — через факторы роста. Так прогестерон снижает экспрессию ТФР α (трансформирующего фактора роста) и ЭФР (эпидермального фактора роста) и повышает экспрессию ТФРβ и ИПФРI (инсулиноподобного фактора роста). Указанные выше факторы преимущественно вырабатываются стромой молочной железы под воздействием прогестерона. Установлено, что ЭФР, ТФР α и ИПФРI вызывают пролиферацию эпителия, в то время как ТФРβ ингибирует её. Свои эффекты факторы роста проявляют отсрочено, а не сразу же после воздействия прогестерона, причём между самими факторами роста существуют взаимодействия, проявляющиеся изменениями их экспрессии и связи с рецепторами. Разнонаправлено действуя на пролиферацию, индуцируемые прогестероном факторы роста, вероятно, обусловливают противоположные эффекты прогестерона на ткани. Отмечено, что избыточная экспрессия факторов роста может проявиться транзиторным возрастанием пролиферации с последующим её ингибированием.

Действие прогестерона на ткани молочной железы неоднозначно и связано с воздействием последнего на различные типы рецепторов к прогестерону. Различают два вида рецепторов к прогестерону: А и В. Хотя оба типа рецепторов связываются с прогестероном, функциональная активность у них различна. В то время, как В тип рецептора обеспечивает эффекты прогестерона на клетку, А тип — супрессирует его активность. Чувствительность тканей-мишеней к прогестерону определяется неодинаковым соотношением различных типов рецепторов прогестерона в этих тканях. В норме соотношение двух типов рецепторов равное, однако, при развитии диспластических процессов в молочной железе в её тканях начинает преобладать один из типов рецептора, обеспечивая тем самым чувствительность молочной железы к воздействию прогестерона, причём соотношение двух типов рецепторов варьирует у разных пациенток.

Известно, что развитие гиперпластических процессов в молочных железах отмечается у 52% больных с гиперпролактинемией. Патологическое повышение уровня пролактина может послужить причиной возникновения ановуляции, нарушения менструального цикла, галактореи и бесплодия. Патогенетическая роль гиперпролактинемии в развитии мастопатии до конца не уточнена. Возможно, с одной стороны, рост содержания пролактина в сыворотке крови может быть только маркёром центральных (гипоталамо-гипофизарных) нарушений в системе регуляции репродуктивной функции. Но, с другой стороны, избыток пролактина оказывает прямое стимулирующее влияние на пролиферативные процессы в периферических органах-мишенях половой системы, реализуемое путём увеличения содержания рецепторов к эстрадиолу в тканях молочной железы и повышения чувствительности клеток к действию последнего. Однако роль гиперпролактинемии как фактора риска рака молочной железы не доказана.

Вопрос о роли гипотиреоза в развитии РМЖ также до конца не изучен. Доказано, что гипофункция щитовидной железы повышает риск возникновения дисплазий молочных желез по сравнению со здоровыми женщинами в 3,8 раза. У большинства пациенток с гипотиреозом имеется недостаточность лютеиновой фазы цикла или ановуляторные циклы, а также происходит повышенная стимуляция лактотрофов гипофиза тиролиберином и, как следствие, возникает функциональная гиперпролактинемия, что в конечном итоге, может приводить к развитию пролиферативных процессов в тканях молочных желёз.

Инсулинорезистентность, существующая при сахарном диабете 2-го типа и ожирении, сопровождается хронической компенсаторной гиперинсулинемией. Существующая гиперинсулинемия повышает риск возникновения рака молочной железы.

К факторам риска рака молочной железы у женщин в постменопаузе также относятся повышенные концентрации половых стероидных гормонов (свободного эстрадиола и тестостерона, эстрона, дэгидроэпиандростерона (ДЭА) и ДЭАсульфата, андростендиона) и снижение сексстероидсвязывающего глобулина, часто ассоциирующиеся с избыточной массой тела (абдоминальным ожирением) и гиперинсулинемией.

Предполагают, что карциногенез в молочных железах может инициироваться у женщин с ожирением в результате синергических влияний гиперинсулинемии и повышенных концентраций эстрогенов, образующихся в результате происходящей в жировой ткани реакции ароматизации андрогенов (источником которых в постменопаузе служат надпочечники) в эстрогены. Эти влияния могут стимулировать локальную молекулярную и биохимическую активность клеток, приводящую к возникновению инвазивной активности в пренеопластически изменённых тканях молочной железы. Повышение концентраций половых стероидов (эстрогенов и андрогенов) увеличивает риск развития рака молочной железы в постменопаузе. Повышенные концентрации свободных эстрадиола и тестостерона у женщин в пре- и постменопаузе практически всегда ассоциируются с повышенным содержанием абдоминального жира, при котором гормональные изменения, вероятно, связаны с повышенными концентрациями триглицеридов и инсулина и снижением сексстероидсвязывающего глобулина. Абдоминальное ожирение почти всегда связано с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией. В западных странах инсулинорезистентность преобладает у женщин после 35 лет и регулируется положительной обратной связью с увеличением массы тела, высокой калорийностью рациона и низкой физической активностью. Многочисленные исследования свидетельствуют, что повышенная заболеваемость раком молочной железы в развитых западных странах может быть связана с высоким распространением ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Большое содержание абдоминального жира, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, увеличение концентрации инсулиноподобного фактора роста — маркёры высокого риска рака молочной железы. Повышенные концентрации свободного эстрадиола и свободного тестостерона также относятся к факторам риска РМЖ и часто сопутствуют ожирению и гиперинсулинемии.

Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия активируют пролиферативную и инвазивную активность в пренеопластически изменённых тканях молочных желёз (в частности, в клетках протоковой карциномы in situ), что резко повышает риск прогрессии в инвазивный рак молочной железы, который клинически проявляется, как правило, в постменопаузе.

При сахарном диабете1-го типа механизм формирования мастопатии совершенно иной. При длительно существующей гипергликемии в молочных железах в 70% случаев развивается так называемая «диабетическая» мастопатия (склеротический лимфоцитарный лобулит), имеющая аутоиммунную природу. Гипергликемия приводит к экстрацеллю-лярному накоплению продуктов неферментативного гликозилирования белков, обладающих неоантигенными свойствами, что вызывает запуск аутоиммунных процессов и, как следствие, периваскулярную лимфоидноклеточную инфильтрацию, склероз стромы, что представляет основной морфологический субстрат «диабетической» мастопатии. Недостаточно изученный гормональный статус у больных пролиферативными дисплазиями молочных желёз затрудняет объяснение конкретного механизма, приводящего к развитию диспластических процессов молочных желёз, а, следовательно, и выбор методов коррекции этих изменений. При одном из наиболее часто встречающих эндокринных заболеваний половых органов — синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) — дисгормональная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) встречается у каждой второй пациентки. Существуют две причины возникновения ДДМЖ при синдроме поликистозных яичников: с одной стороны, прогестерондефицитное состояние, характерное для этого заболевания усугубляет процессы пролиферации в молочной железе; с другой стороны, при инсулинорезистентности у больных синдромом поликистозных яичников имеет значение и действие инсулина на клетки молочной железы опосредованно через инсулиноподобные факторы роста. Кроме того, необходимо отметить и действие кортизола, который способствует образованию рецепторов пролактина в молочных железах и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином.

Таким образом, циклические процессы в молочных железах тесно связаны с нейроэндокринными изменениями, происходящими на уровне гипотоламо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой систем. На функциональное состояние молочных желез оказывают прямое или косвенное влияние стероидные гормоны, пролактин, соматотропный гомон, гормоны щитовидной железы и коры надпочечников, поджелудочной железы (рис.2).

Головной мозг гипофиз

печень

надпочечники

яичники

Молочные железы

щитовидная железа

поджелудочная железа

Рис. 2. Схематичное изображение гормонального воздействия на молочные железы.