Влияние структуры на активность

С опиатными рецепторами взаимодействуют значи­тельно отличающиеся по своей структуре опиоиды. Тем не менее агонисты и антагонисты опиатных ре­цепторов имеют сходные по химической структуре участки (рис. 8-6). Небольшие изменения в струк­туре молекулы превращают агонист в антагонист. Левовращающие изомеры в общем случае имеют большую мощность, чем правовращающие.

Фармакокинетика

А. Абсорбция.После в/м инъекции абсорбция морфина и меперидина протекает быстро и полнос­тью, через 20-60 мин концентрация препаратов в плазме достигает своего пика. Фентанила цитрат полноценно всасывается через слизистую оболоч­ку рта (фентаниловый "леденец"), позволяя до­биться эффективной аналгезии и седации.

Низкая молекулярная масса и высокая жирора-створимость позволяют применять фентанил чрес-кожно (фентаниловый пластырь). Абсорбция фен-танила определяется главным образом площадью поверхности пластыря, но может зависеть и от со­стояния кожи (например, от кровотока). Установ­ка лекарственного резервуара в верхние слои кожи задерживает поступление фентанила в кровоток на несколько часов. Концентрация фентанила до­стигает плато через 14-24 ч после наложения плас­тыря и остается постоянной в течение 72 ч. Если пластырь слишком долго находится на коже, то после его удаления снижение концентрации фен­танила в сыворотке занимает много времени.

Б. Распределение.В табл. 8-5 представлены физические свойства опиоидов, которые влияют на их распределение и поглощение. Период полу­существования в фазе распределения у всех опиои­дов очень короткий (5-20 мин). Из-за низкой ра­створимости в жирах морфин медленно проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому на­чало его действия отсрочено, а длительность эф­фекта велика. Фентанил и суфентанил, наоборот, хорошо растворимы в жирах, действуют быстро и кратковременно. Интересно, что при струйном введении действие алфентанила по сравнению с действием фентанила наступает быстрее и длит­ся меньше времени, несмотря на худшую раство­римость в жирах. Высокая неионизированная фрак­ция алфентанила при физиологическом рН и низкий объем распределения увеличивают количество пре­парата, доступного для связывания в головном моз­ге. При введении низких доз опиоидов окончание эффекта обусловлено перераспределением, при введении высоких доз — биотрансформацией.

В. Биотрансформация.Биотрансформация современных опиоидов происходит главным обра­зом в печени. Опиоиды имеют высокий уровень печеночной экстракции, поэтому их клиренс зави­сит от печеночного кровотока. Короткий период полусуществования алфентанила в фазе элимина­ции (1,5ч) обусловлен низким объемом распре­деления. Морфин вступает во взаимодействие с глюкуроновой кислотой, образуя морфин-3-глю-курониды и морфин-6-глюкурониды. Меперидин подвергается N-метилированию, в результате чего образуется нормеперидин, активный метаболит, который способен вызывать судороги. Конечные продукты метаболизма фентанила, суфентанила и алфентанила неактивны.

Уникальная эфирная структура ремифентанила, нового опиоида ультракороткого действия, обуслов­ливает быстрый гидролиз препарата неспецифичес­кими эстеразами в крови и тканях (рис. 8-6). Био­трансформация происходит так быстро и так полно, что длительность инфузии ремифентанила практи­чески не влияет на скорость пробуждения (рис. 8-7). Отсутствие кумуляции препарата при неоднократ­ном струйном введении и после длительной инфузии отличает ремифентанил от других опиоидов. Внепе-ченочный гидролиз делает безопасным применение ремифентанила при болезнях печени и почек.

Г. Экскреция.Конечные продукты биотранс­формации морфина и меперидина выделяются в ос­новном почками, менее 10 % препарата подвергают­ся экскреции с желчью. Так как 5-10 % морфина выделяются через почки в неизмененном виде, то почечная недостаточность пролонгирует действие морфина. Накопление метаболитов морфина (мор-фин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид) при по­чечной недостаточности вызывает анестезию и депрессию дыхания, которые длятся несколько дней. Морфин-6-глюкуронид - это более мощный и дольше действующий опиоид, чем морфин. Точно также при почечной недостаточности увеличивает­ся риск развития токсических реакций при накопле­нии нормеперидина. Нормеперидин вызывает мио-клоническую активность и судороги, которые не устраняются введением налоксона. Поздний вто­ричный пик концентрации фентанила в сыворотке возникает через 4 ч после последнего введения фен­танила; он обусловлен энтерогепатической цирку­ляцией или мобилизацией препарата из депо. Мета­болиты суфентанила выделяются с мочой и желчью.