Антиноцицептивные (анальгетические) системы мозга

Экспери­ментальные исследования последних лет позволили выяснить, что в нервной системе имеются не только болевые центры, возбуждение которых ведет к формированию болевого ощущения, но и структу­ры, активизация которых способна изменить болевую реакцию у животных вплоть до се полного исчезновения. Показано, напри­мер, что электрическая стимуляция или химическое раздражение некоторых зон центрального серого вещества, покрышки моста, миндалевидного тела, гиппокампа, ядер мозжечка, сетчатого обра­зования среднего мозга вызывает отчетливую аналгезию. Общеизве­стно также большое значение эмоциональной настроенности чело­века для развития ответной реакции на болевое воздействие; страх усиливает реакцию на боль, снижает порог болевой чувствительнос­ти, агрессивность и ярость, напротив, резко уменьшают реакцию на действие болевых факторов. Эти и другие наблюдения привели к формированию представления о том, что в организме есть антино­цицептивные системы, которые могут подавлять восприятие боли. Имеются доказательства того, что таких систем в мозге четыре: 1) нейронная опиатная; 2) гормональная опиатная; 3) нейронная неопиатная; 4) гормональная неопиатная.

Открытие опиоидных пептидов и опиоидных рецепторов относится к началу 70х годов. В 1973 г. три исследовательские группы (Hughes, Kosterlitz, Yaksh) определили точки приложения морфина, а двумя годами позже другие две группы открыли локализацию природных пептидов, имитирующих действие морфина. Клиническое значение имеют три класса опиоидных рецепторов: мю-, каппа- и дельта- рецепторы. Их распределение внутри ЦНС очень вариабильно. Нейронная опиатная система локализована в среднем, продолго­ватом и спинном мозге. Установлено, что центральное серое вещество, ядра шва и ретикулярная формация содержат тела и окончания энкефалинергических нейронов. Часть из этих нейронов посылает свои аксоны к нейронам спинного мозга. В задних рогах спинного мозга также обнаружены энкефалинергические нейроны, которые распределяют свои окончания на нервных проводниках болевой чувствительности. Выделяющийся энкефалин тормозит передачу бо­ли через синапсы к нейронам спинного мозга.

Наибольшее число используемых анальгетиков оказывают свое действие благодаря взаимодействию сµ–рецепторами. До недавнего времени было принято считать, что опиоиды действуют исключительно на нервную систему и вызывают анальгетический эффект за счет взаимодействия с опиоидными рецепторами, локализованными в головном и спинном мозге. Однако опиатные рецепторы и их лиганды обнаружены на иммунных клетках, в периферических нервах, в воспаленных тканях. В настоящее время известно, что 70% рецепторов к эндорфину и энкефалинам расположены в пресинаптической мембране ноцицепторов и чаще всего болевой сигнал подавляется (перед тем как достигнуть задних рогов спинного мозга).

Следует отметить, что способность опиатов вызывать местный анальгетический эффект при их аппликации на ткани была описана еще в XVIII веке. Так, английский врач Хеберден (Heberden) в 1774 году опубликовал работу, в которой описал положительный эффект аппликации экстракта опия при лечении геморроидальных болей. Показан хороший анальгетический эффект диаморфина при его локальной аппликации на места пролежней и на малигнизированные участки кожи, при удалении зубов в условиях выраженного воспаления окружающей ткани. Антиноцицептивные эффекты (возникающие в течение нескольких минут после аппликации опиоидов) зависят прежде всего от блокады распространения потенциалов действия, а также от уменьшения выброса возбуждающих медиаторов, в частности, субстанции Р из нервных окончаний.

Функция гормональной опиатной анальгезирующей системы заклю­чается в том, что афферентная импульсация из спинного мозга до­стигает также гипоталамуса и гипофиза, вызывая выделение кортиколиберина, кортикотропина и Р-липотропина, из которого образуется мощный анальгезирующий полипептид р-эндорфин. Послед­ний, попав в кровеносное русло, тормозит активность нейронов бо­левой чувствительности в спинном мозге и таламусе и возбуждает тормозящие боль нейроны центрального серого вещества.

Нейронная неопиатная анальгетическая система представлена серотонинергическими, норадренергическими и дофаминергическими нейронами, которые образуют ядра в стволе мозга. Обнаружено, что стимуляция важнейших моноаминергических структур ствола мозга (ядер шва, голубого пятна черной субстанции, центрального серого вещества) приводит к возникновению выраженной аналгезии. Все эти образования имеют прямой выход на нейроны болевой чувствительности спинного мозга, и выделяющиеся серотонин и норадреналин вызывают существенное угнетение болевых рефлектор­ных реакций.

Гормональную неопиатную анальгетичеасую систему связывают главным образом с функцией гипоталамуса и гипофиза и их гормо­ном вазопрессином. Известно, что у крыс с генетически нарушен­ным синтезом вазопрессина повышена чувствительность к болевым стимулам. Введение же вазопрессина в кровь или в полости желудоч­ков мозга вызывает у животных глубокое и продолжительное состо­яние аналгезии. Кроме того, вазопрессинергические нейроны гипо­таламуса посылают свои аксоны к различным структурам головного и спинного мозга, в том числе и к нейронам желатиновой субстан­ции, и могут влиять на функцию спинального воротного механизма и других анальгетических систем. Возможно также, что в гормональ­ной неопиатной анальгетической системе участвуют и другие гормо­ны гипоталамо-гипофизарной системы. Имеются сведения о выра­женном антиноцицептивном действии соматостатина и некоторых других пептидов.

Все анальгетические системы взаимодействуют друг с другом и позволяют организму управлять болевыми реакциями и подавлять отрицательные последствия, вызванные болевыми стимулами. При нарушении функции этих систем могут возникать различные болевые синдромы. С другой стороны, одним из эффективных путей борьбы с болью является разработка способов активации антиноцицептивных систем (акупунктура, внушение, применение фармако­логических препаратов и др.).

В настоящее время в арсенале врача существует огромный выбор лекарственных препаратов для эффективной анальгезии с различными механизмами действия. Так, например, применение глюкокортикоидов препятствует образованию арахидоновой кислоты за счет подавления активности фосфолипазы А2. В свою очередь, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) препятствуют образованию циклических эндопероксидов, в частности, простагландинов. В настоящее время известно, что существует две разновидности циклооксигеназ. Циклооксигеназа–1(ЦОГ–1) образуется в условиях нормы, а циклооксигеназа–2(ЦОГ–2) образуется в процессе воспаления. Разработка эффективных НПВП направлена на создание избирательных ингибиторов ЦОГ–2, которые в отличие от неселективных ингибиторов обладают значительно менее выраженным побочным действием. Вместе с тем имеются сведения о том, что препараты со «сбалансированной» ингибирующей активностью по отношению к ЦОГ–1 и ЦОГ–2 могут обладать более выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью по сравнению со специфическими ингибиторами ЦОГ–2. Наряду с разработкой препаратов, ингибирующих ЦОГ–1 и ЦОГ–2, ведутся поиски принципиально новых анальгетических препаратов. Предполагается, что за хроническое воспаление ответственны В1–рецепторы. Антагонисты этих рецепторов значительно снижают проявления воспаления. Кроме того брадикинин участвует в выработке диацилглицерола и активирует протеинкиназу С, что, в свою очередь, усиливает сенситизацию нервных клеток. Протеинкиназа С играет очень важную роль в ноцицепции, и сейчас проводятся поиски препаратов, способных подавлять ее активность. Помимо синтеза и выброса медиаторов воспаления, гипервозбудимости спинальных ноцицептивных нейронов и усиления афферентного потока, идущего в центральные структуры мозга, определенную роль играет активность симпатической нервной системы.

Значение боли для организма.Боль так часто встречается в повсе­дневной жизни людей, что вошла в их сознание как неизбежный спутник человеческого существования. Однако следует помнить о том, что это влияние является не физиологическим, а патологиче­ским. Боль вызывается различными факторами, единственным об­щим свойством которых является способность повреждать ткани ор­ганизма. Она относится к категории патологических процессов и как любой патологический процесс противоречива по своему со­держанию. Боль имеет как защитно-приспособительное, так и пато­логическое значение. В зависимости от характера боли, причины, времени и места ее возникновения могут преобладать либо защит­ные, либо собственно патологические элементы. Значение защит­ных свойств боли поистине огромно для жизни человека и живот­ных: они являются сигналом опасности, информируют о развитии патологического процесса. Однако, сыграв роль информатора, боль в дальнейшем сама становится компонентом патологического про­цесса, порой весьма грозным.