ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ
С ФЕРМЕНТАМИ
Большинство токсических веществ взаимодействуют с рецептором за счет легко разрушающихся ионных, водородных, ван-дер-ваальсовых связей, что способствует их успешному отделению и удалению из организма. Силы Ван-дер-Ваальса слабее ковалентных сил, но проявляются на больших расстояниях. Количество токсических веществ, способных образовывать прочные ковалент-ные связи, невелико. К ним, в частности, относятся соединения мышьяка, ртути, сурьмы, фосфорорганические инсектициды.
Типичным примером подавления активности ферментов путем прямого взаимодействия с ними яда является действие антихолин-эстеразных соединений. К этой группе ядов относятся многочисленные фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы, легко вступающие во взаимодействие с серином, входящим в состав активного центра фермента. Связь фермента с ядом медленно разрушается, и фермент перестает функционировать. Это ведет к накоплению физиологического ацетилхолина. Ацетилхолинэстераза способствует быстрому разрушению ацетилхолина — одного из основных медиаторов у позвоночных животных, способствующих проведению нервного импульса через синаптическое пространство между синаптическим пузырьком на кончике аксона одного нейрона и началом дендрита или телом другого нейрона. Накопление ацетилхолина приводит к сильнейшему отравлению.
Другим примером прямого воздействия токсических веществ на ферментные системы является блокирование входящих в них атомов металлов. Широко известно ингибирование цианидами, сероводородом, оксидом углерода цитохромных систем путем взаимодействия с железом их простетической группы. Цитохромы —группа железосодержащих белков, присутствующих во всех аэробных клетках и играющих важную роль в клеточном дыхании. В состав цитохромов входят железопорфириновые простетические группы, подобные гему в гемоглобине. В цитохромах различают четыре типа гемов, обозначаемых буквами а, Ь, с и d. Кроме того, цитохромы отличаются друг от друга по своим белкам, способу присоединения тема к белкам. С кислородом реагирует лишь последний цитохром дыхательной цепи — цитохромоксидаза. Это единственный цитохром, обладающий каталитическими свойствами. Другие цитохромы не являются ферментами. Цитохромоксидаза локализована во внутренней мембране митохондрий и осуществляет быстрое окисление цитохрома молекулярным О2. Под действием токсикантов происходит подавление активности цитохромоксидазы. Эта группа ядов вызывает также нарушение окислительных реакций, протекающих в мембранах эндоплазма-тической сети с участием цитохрома Р 450. Его комплекс с СО имеет максимум поглощения при длине волны 450 нм. Активность цитохрома /М50 подавляется цианидами и оксидом углерода. Блокирование его активности ядами нарушает функционирование микросомальных ферментов. Микросомы — это морфологически замкнутые пузырьки эндоплазматической сети клетки. В микросомах содержатся активные оксигеназы — ферменты, непосредственно присоединяющие кислород к различным субстратам.
Распространенным путем подавления активности ферментных систем ядами является взаимодействие их с функциональными группами, блокада или разрушение которых приводит к утрате либо снижению активности фермента. К числу таких группировок относятся: а) функциональные группы активного центра, участвующие в образовании связи между ферментом и субстратом или ко-ферментом; б) группы, катализирующие превращение и распад фермент-субстратного комплекса; в) группы вне активного центра, блокада которых вызывает падение активности фермента за счет конформационных изменений его белковой молекулы; г) группы регуляторного центра ферментной системы, взаимодействующие с продуктами ферментной реакции. К таким ядам относятся соединения мышьяка, вступающие во взаимодействие с тиоловыми и дитиоловыми группами в составе ферментов. Число таких тиоловых ферментов достигает более 100 наименований. В реакции с функциональными группами ферментов вступают также многие тяжелые металлы, их соли, оксиды, металлоорганические соединения (соединения ртути, кадмия, ванадия), йод, пе-роксид водорода, озон, диоксид азота, йодацетат, хлорэтиламины, акриламид, фосген, хлорпикрин и др.
Многие фторорганические соединения, в частности фторацетат, сами по себе практически нетоксичные, попадая в организм, вступают во взаимодействие с коэнзимом А, образуя фторацетаткоэнзим А. Последний конденсируется с щавелево-уксусной кислотой, образуя сильный яд — фторлимонную кислоту. Под ее действием в тканях накапливается лимонная кислота и нарушается цикл Кребса.
Нарушение ферментативной активности может явиться следствием косвенного действия ядов на ферменты. Токсичный агент, не воздействуя непосредственно на фермент, изменяет его активность, связывая природные активаторы и ингибиторы, взаимодействуя с субстратом, тормозя или активируя процессы синтеза и распада фермента. По такому пути действуют комплексообразова-тели, связывая в организме металлы, играющие роль активаторов ряда ферментных систем. Фториды связывают кальций и магний, необходимые для нормального функционирования ферментов углеводно-фосфатного обмена.
Торможение синтеза ферментов может быть вызвано веществами, блокирующими синтез белка (актиномицин Д пуромицин).
Активация ферментных систем часто бывает обусловлена торможением химическими веществами скорости их распада. Барбитураты тормозят скорость распада микросомальных ферментов и тем самым повышают их активность.
Динитрофенолы, динитроортокрезол, пентахлорфенол, ДДТ, севин повреждают внутриклеточные структуры, вызывая набухание митохондрий, изменяя проницаемость митохондриальной мембраны, разобщая дыхание и фосфорилирование.
Примером косвенного влияния химических веществ на ферментативную активность является избирательное повреждение ядами желез внутренней секреции, вырабатывающих гормоны, что приводит к нарушению гормональной регуляции ферментативной активности. Тормозящее действие на выработку тироксина щитовидной железой оказывают пестициды ТМТД, тиомоче-вина, а также перхлорат аммония и др.
В ряде случаев в основе механизма действия яда лежат реакции с неферментными структурами. К ним относятся взаимодействия с функциональными группами структурных белков биологических мембран, нуклеиновыми компонентами внутриклеточных структур, биологически активными веществами неферментной природы. Так действует оксид углерода, вызывая гипоксию.
Усилению токсичности вещества способствуют замыкание цепи углеродных атомов, введение галогенов в молекулу органического соединения, введение в молекулу нитро- (NO2), нитро-зо- (NO) и аминогрупп (NH2) двойных связей. Соединения с нормальной углеродной связью более токсичны по сравнению со своими разветвленными изомерами. Силу действия соединения ослабляет введение в молекулу гидроксильной группы, резко ослабляет токсичность ацетилирование и карбоксилирование. Первые члены гомологического ряда предельных углеводородов (метан) более токсичны, чем последующие. Большей токсичностью обладают параизомеры, меньшей - мета- и еще меньшей - oртоизомеры.
Наркотическое действие спиртов жирного ряда возрастает в гомологическом ряду с увеличением числа атомов углерода с возрастанием молекулярной массы (правило Ричардсона).
Глава 4
Дата добавления: 2020-10-01; просмотров: 436;