Сахарный диабет типа I

Инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I) развивается в результате селективного разрушения b–клеток островков Лангерганса поджелудочной железы (a- и d–клетки целы) CD8⁺ ЦТЛ и CD4⁺ Th1–опосредованным иммунным воспалением. Этиология болезни точно не установлена. Конкордантность однояйцевых близнецов не более 40%, следовательно, имеют значение факторы окружающей среды. Прослеживаются клинические ассоциации с рядом вирусных инфекций (краснуха, вирус Коксаки В4, реовирусы 1–го и 3–го типов и др.), а также с интоксикацией такими химическими соединениями, как N–3–пиридил–метил–N–п-нитрофенилмочевина, стрептозотоцин (2–дезоксиметил–нитромочевина–гликопиранозид), мезоксалилмочевина.

Клинически болезнь манифестирует «остро» симптомами полиурии, полидипсии и быстрого похудания (дни, недели). Но процесс разрушения b–клеток протекает в течение нескольких лет до этого (о чем свидетельствуют результаты патолого-анатомических исследований) и при жизни не диагностируется в связи с компенсированностью клинической картины. В доклинической стадии диагностическое значение имеет определение в сыворотке крови АТ к клеточным Аг b–клеток, антиинсулиновых АТ, АТ к глютаматдекарбоксилазе и АТ к тирозинфосфатазе IA–2, а также тесты на толерантность к глюкозе (внутривенный и пероральный).

Поскольку существуют модели на мышах (NOD — non–obese diabetic) и крысах (ВВ — Bio–Breeding diabetes–prone), то собственно эффекторный механизм иммунной деструкции b–клеток лимфоцитами CD8⁺ ЦТЛ и Th1-эффекторами ГЗТ изучен лучше, чем при многих других болезнях. Но незнание инициирующего иммунный ответ Аг(ов) и этиологических кофакторов не позволяет осуществлять ни раннюю доклиническую диагностику, ни профилактику.

Лечение. Заместительная терапия инсулином.

Недостаточность надпочечников

Болезнь Аддисона встречается с частотой 6 на 100 тыс. населения, у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин. Поражается кора, но не мозговое вещество надпочечников. У 80% больных обнаруживают АТ к 17a–гидроксилазе.

Лечение. Заместительная терапия гормонами коры надпочечников.

Болезнь Кушинга.

Болезнь Кушинга — микронодулярная адренокортикальная гиперплазия. Вызвана АТ к Рц для АКТГ, которые стимулируют надпочечники вместо АКТГ. Как правило, у 50% больных выявляют множественные эндокринопатии и АТ к другим тканевым Аг: у 20% — патология щитовидной железы, у 15% — диабет, у 8% — патология яичников, у 4% — гипопаратиреоидизм.

Лечение симптоматическое.

Гипокальциемия

В 95% случаев гипокальциемии, вызванной нарушениями на уровне почечной недостаточности, обнаруживают блокирующие АТ к Рц почечных канальцев для паратиреоидного гормона. Гипокальциемия индуцирует вторичный гиперпаратиреоидизм.

Лечение симптоматическое.

13.3. Заболевания ЖКТ

13.3.1. Гастрит и пернициозная анемия

Встречаются с частотой 0,1% в западных странах. Характеризуются атрофией слизистой оболочки желудка с потерей париетальных и главных клеток. У 90% больных обнаруживают АТ к мембранному белку париетальных клеток (Н⁺/К⁺–зависимой АТФазе, мол. масса 114 тыс./60–90 тыс.) и у 70% — к внутреннему фактору для витамина B₁₂. Слизистая оболочка инфильтрирована лимфоцитами (CD4⁺, CD8⁺, В). Лечение симптоматическое.

13.3.2. Целиакия

Хроническое воспалительное заболевание тонкой кишки с атрофией ворсинок, гиперплазией крипт, лимфоцитарным инфильтратом эпителия и собственного слоя слизистой оболочки, мальабсорбцией.

Заболевание развивается при использовании в пище глютена — компонента пшеницы. В 50% случаев выявляется в раннем детском возрасте, в 50% — у взрослых. Распространено с частотой 1:300 в Ирландии, 1:2000 в Великобритании, 1:6000 в Швеции и крайне редко встречается в странах Азии и Африки. Болезнь ассоциирована с HLA–DQ2: этот аллель экспрессирован более чем у 95% больных целиакией, у остальных 5% экспрессированы HLA–DR4 или HLA–DQ8. Но целиакия развивается далеко не у всех людей, имеющих аллель HLA–DQ2, а лишь у малого процента из них.

Кроме пшеницы, перекрестную токсичность проявляют в отношении этих людей рожь, ячмень и овёс (Аг являются спирторастворимые проламины эндосперма этих злаковых — глиадин, секалин, хордеин, авенин).

В слизистой оболочке тонкой кишки повышено содержание внутриэпителиальных лимфоцитов — CD7⁺, Tgd, CD44⁺ Th1, a также плазмоцитов, продуцирующих АТ преимущественно классов G и M (в норме в слизистой оболочке ЖКТ преобладает продукция IgA), эозинофилов и тучных клеток. Иммунопатогенез тем не менее неизвестен. Не исключен фактор инфекции каким-то энтеровирусом. Гистологическая картина слизистой оболочки даёт основания признать наличие ГЗТ [сначала гипертрофия, затем атрофия ворсин; гиперплазия крипт; увеличенное число внутриэпителиальных лимфоцитов; признаки активации T–лимфоцитов и макрофагов (DR⁺, ИЛ–2R⁺, повышенная продукция ИФН–g дегрануляция тучных клеток в слизистой оболочке). В l. propria много T–лимфоцитов, реагирующих на глиадин, представленный в комплексе с HLA–DQ2.

Клиническая картина. У детей отставание в росте, диарея, обильный стул, увеличение живота, анорексия, общая слабость. В подростковом возрасте возможно спонтанное улучшение. У взрослых диарея, потеря массы тела, анемия, герпетиформный дерматит, у 50% — гипоспленизм.

Дифференциальный диагноз ставят по данным лабораторного обследования: определяют в сыворотке крови АТ к глиадину, выполняют гистологический анализ биоптата слизистой оболочки тонкой кишки. Анализ на антиглиадиновые АТ класса G более чувствителен (95%), класса А — более специфичен (нормальные показатели зависят от возраста и наличия в диете продуктов, содержащих глиадин). В связи с повышенной проницаемостью воспалённой слизистой оболочки в сыворотке крови могут быть АТ к другим пищевым Аг b–лактоглобулину, казеину, овальбумину). Роль этих АТ в патогенезе, однако, непонятна, вероятно, это эпифеномен.

Лечение. Пожизненное исключение из диеты всех продуктов, содержащих глиадин и перекрестно реагирующие проламины. В тяжёлых случаях назначают ГКС и другие иммунодепрессанты до улучшения клинического состояния и гистологической картины биоптата тонкой кишки.

Некупированная целиакия часто осложняется ассоциированной с энтеропатией T–клеточной лимфомой (из CD7⁺ внутриэпителиальных T–лимфоцитов).

13.3.3. Воспалительные заболевания кишечника

Этим «сборным» термином обозначают идиопатический язвенный колит и нечётко отличающуюся от него болезнь Крона. Встречаются с частотой 10–15 случаев на 100 тыс. населения в западных странах. Как правило, манифестируют в возрасте 20–40 лет. Этиология неизвестна, но подозревают инфекцию, особенно в случае болезни Крона. Гистологическая картина: трансмуральное воспаление с лимфоидными агрегатами и гранулемами из синцития и эпителиоподобных клеток, характерна гипертрофия нервов и подслизистого мезентериального сплетения. Инфильтрат состоит из нейтрофилов, макрофагов, плазмоцитов и лимфоцитов.

При болезни Крона симптомы зависят от конкретной локализации и размеров воспаления: лихорадка, боли в животе, диарея, потеря массы тела. Возможны симптомы обструкции, фистулы, абсцессы.

В крови больных определяют АТ к пищевым Аг и кишечным бактериям-комменсалам, но это рассматривают как эпифеномен (результат патологически повышенной проницаемости воспалённого кишечника). Определяют также АТ, связывающиеся с поверхностными структурами эпителиальных клеток толстой кишки. Достоверно показано, что эти АТ перекрестно реагируют с микробными продуктами Escherichia coli. Однако, поскольку болезнь Крона и язвенный колит редко сочетаются с другими аутоиммунными расстройствами, более вероятны инфекционная этиология и индуцированное инфекцией хроническое иммунное воспаление.

Лечение. Сульфасалазин, месалазин, в тяжёлых случаях ГКС. В 80% случаев болезни Крона возникает необходимость в хирургическом вмешательстве.

13.3.4. Гепатиты

Вирусные гепатиты. Хотя этиология вирусных гепатитов известна как определённо вирусная, в патогенезе существен компонент иммунного воспаления.

Описаны 7 вирусов гепатита, точнее 6 идентифицированных и 1 неопределённый: А, В, С, D, Е, G, не–ABCDEG.

Вирус гепатита A

Вирус гепатита A (HAV) — РНК–содержащий пикорнавирус, реплицирующийся в клетках кишечника и печени. Диагноз ставят по идентификации вируса в посевах из фекалий и/или по нарастающим титрам противовирусных АТ (IgM) в крови. Болеют чаще дети или молодые люди. Клиника гепатита у большинства больных не слишком тяжёлая. Экстрапечёночной симптоматики мало или нет. Молекулярный и клеточный патогенез гепатита неизвестен. Выздоровление в большинстве случаев полное. Хронизация гепатита и цирроз — крайне редкие исходы. Заражение — пероральное, возможно парентеральное. Инкубационный период составляет 15–45 дней.

Вирус гепатита В

Вирус гепатита В (HBV) — ДНК–содержащий гепатотропный вирус. Самый распространённый в мире этиологический агент заболеваний печени. Всего инфицированы не менее 500 млн человек, отмечают 50 млн новых случаев заражения в год. Заражение происходит через кровь или слизистые контакты, включая таковые при стоматологических процедурах и подобных медицинских манипуляциях. Вирус могут переносить постельные клопы. Вирус проникает в плод трансплацентарно и с высокой вероятностью. Подавляющее большинство бессимптомных или субклинических вирусоносителей получили вирус в эмбриональный или ранний постнатальный период.

Именно у почти бессимптомных вирусоносителей чаще, чем у остро переболевших людей, в исходе болезни может развиться гепатокарцинома (первичный рак печени). В Англии, например, 0,3% основной популяции населения — вирусоносители HBV, в странах тропической Африки, Китае и странах Юго-Восточной Азии — 8–35% населения такие вирусоносители. Инкубационный период составляет 50–180 дней. Клиника у большинства больных тяжёлая. Выход в хронический гепатит типичен, причём возможны как хроническое вирусоносительство, так и активный хронический гепатит.

Лабораторные маркёры инфекции HBV, которые могут быть обнаружены в крови инфицированных людей: HbsAg — поверхностный Аг (белок) вируса, HbcAg — Аг «core» (белок нуклеоида), HbeAg — внутринуклеоидный Аг вируса. Аг HbsAg можно обнаружить в крови за 2 нед или более до манифестации клинических симптомов и/или повышения содержания в крови печёночных ферментов. Обычно лабораторная диагностика гепатита В состоит в определении в острый период в крови Аг HbsAg. Этот Аг обнаруживают в крови до периода конвалесценции (т.е. до 4–5 мес после заражения, в течение примерно 2 мес после манифестации клинических симптомов). Если Аг HbsAg персистирует в крови более 6 мес, то пациента следует рассматривать как вирусоносителя. Если при этом у данного человека можно выявить ещё и Аг HbeAg, то существует значимый (20%) риск заразности для других людей. Если Аг HbeAg не определим, то риск заразности данного носителя в контактах рассматривают как не слишком большой (5%).

Кроме того, диагностическое значение имеет лабораторное определение нарастающих во времени титров АТ к Аг HbcAg. Если АТ к данному Аг — класса IgM, то это является признаком недавней свежей инфекции, если АТ принадлежат преимущественно к классу IgG, то это признак уже инфекции «со стажем» (месяцы или годы). Например, по законодательству Великобритании медицинский персонал с HbsAg/HbeAg–позитивными результатами анализа не допускают к контактному обслуживанию пациентов.

Вирус гепатита В не является сам непосредственно цитопатогенным, т.е. он не убивает инфицированные им клетки. Гибель инфицированных гепатоцитов и, следовательно, патологическое воспаление печени и клинические симптомы гепатита вызывают ЦТЛ, иммунные к вирусным Аг (пример иммунопатогенеза данного заболевания). Сверхострое (фульминантное) клиническое течение вирусного гепатита бывает при интенсивном развитии (и быстром и сильном количественно) иммунного ответа на вирус. Напротив, у иммунодефицитных людей вирусный гепатит течет субклинически, но с развитием персистирующего варианта инфекции, т.е. без санации.

Выделяют три варианта хронического вирусоносительства:

— хронический активный гепатит;

— хроническая персистенция вируса с субклиническим гепатитом;

— вирусоносительство при относительно нормальной гистологии печени по данным прижизненной биопсии.

Вирусоносительство существует почти у всех (более 90%) детей, рожденных инфицированными HBV (HbeAg-позитивными) матерями и у 10% переболевших взрослых. Большинство из названных групп на биопсии печени дают картину хронического активного гепатита.

У носителей, которые только HbsAg-позитивны и не имеют в анамнезе явной клиники гепатита, на биопсии печени выявляют либо нормальную гистологическую картину, либо сглаженные симптомы хронического гепатита. Такие носители заразились или внутриутробно, или в раннем постнатальном периоде, что явилось предпосылкой для формирования у них иммунологической толерантности к вирусу (отсутствию иммунного ответа).

Внепечёночные симптомы при вирусном гепатите обусловлены «выпадением в осадок» иммунных комплексов АТ с вирусными Аг в почках (особенно при избытке Аг) с развитием гломерулонефрита. Иммунные комплексы при избытке АТ крупнее, вызывают системные васкулиты разной степени поражения и могут выглядеть как узелковый полиартериит (polyarteritis nodosa) или криоглобулинемия.

Гепатома (первичная гепатоцеллюлярная карцинома) является часто встречающейся опухолью у населения тех регионов, где высока частота инфицирования HBV. Риск развития данной опухоли у вирусоносителей в 300 раз выше, чем у невирусоносителей. У 30–95% пациентов с гепатомой достоверно повышен в крови уровень a–фетопротеина (АФП), поэтому АФП является полезным диагностическим маркёром для анализа состояния печени в отношении развития гепатомы.

Лечение гепатитов В. Примерно в 50% случаев эффективны продолжительные курсы инъекций a–ИФН (3 мес и дольше). Наступает продолжительная ремиссия, и со временем у многих больных исчезают лабораторные маркёры наличия вируса в организме. В случае исхода в цирроз может быть принято решение о трансплантации печени. Но опыт показывает, что практически в 100% случаев трансплантат быстро инфицируется вирусами гепатита. Существуют рекомбинантные вакцины — HbsAg в дрожжевом векторе. Эффективность защиты не более 80%, продолжительность действия — не более 2 лет.

Исходы вирусного гепатита В показаны на следующей схеме.

Ы Ленар-вопрос ЭГ: Эту схему сделать в COREL (с. 386) Ы

Вирус гепатита С

В 70-х годах XX в. значительное число случаев посттрансфузионных гепатитов в лабораторной диагностике документировали как «ни А ни В». Позже идентифицировали новый вирус и обозначили его «С» (HCV). Это РНК–содержащий вирус весьма вариабельный. К настоящему времени идентифицировано 6 генетических типов и множество субтипов данного вируса. Для этого вируса пока не подобраны условия культивирования in vitro, но он тем не менее клонирован.

Основная заражённая популяция — больные наркоманией (более 70% таких больных в Англии инфицированы HCV). При сексуальных и трансплацентарных контактах риск заражения HCV оценивают в 5%.

Клинический инкубационный период составляет 15–150 дней. Острая первичная инфекция в большинстве случаев мягкотекущая или бессимптомная. Желтуха проявляется только у 10% больных. Фульминантное течение регистрируют крайне редко. Естественная история развития этой инфекции мало изучена. Вероятно, у 80% инфицированных развивается хронический гепатит С, который через 20–30 лет имеет исход в цирроз печени, ещё через 10 лет — в гепатокарциному. Существенно более быстрая динамика развития гепатита С до указанных исходов имеется у пациентов с дефицитом иммуноглобулинов, которые получают перманентно препараты донорских иммуноглобулинов (что и служит источником вирусного заражения).

Лабораторная диагностика состоит в определении противовирусных АТ (анти–HCV) и применении в дополнение ПЦР на вирусный геном. Вирусные Аг в крови не удаётся выявлять.

Лечение (не считая симптоматического). Курс a–ИФН в течение 6 мес у 50% инфицированных нормализует активность печёночных ферментов (аминотрансферазы) и улучшает гистологическую картину при биопсии печени. В 50% случаев «улучшения», однако, наступает релапс. В целом лишь 15–20% пациентов хорошо поддаются лечению a–ИФН по состоянию на 6–12-й месяц после прекращения курса такого лечения. Ориентировочные факторы, предрасполагающие к хорошим эффектам от интерферонотерапии: возраст до 40 лет; срок инфицирования менее 10 лет; масса тела не выше 70 кг; отсутствие явлений цирроза; низкий уровень виремии (т.е. небольшое количество вируса в организме); генотипы HCV 2 или 3.

В комбинации с a–ИФН некоторый положительный результат может дать рибавирин, но не в режиме монотерапии.

Предполагаемая история развития инфекции HCV показана на следующей схеме.

Ы ЭГ: Эту схему сделать в COREL (с. 387)Ы