Биологические свойства пар «цитокин — клетка–мишень» 5 глава

Таблица 8.3. Биологически активные продукты эозинофилов

Привлечь эозинофилы в очаг могут комплексы «Аг+АТ» не только класса Е, но и А, так как на эозинофилах есть Рц для IgA — FcaRII.

8.1.3. Сосудистые и миоконстрикторные реакции, опосредованные медиаторами тучных клеток и базофилов. Гиперчувствительность немедленного типа

АТ привлекают к «работе» и базофилы, и тучные клетки. На базофилах и тучных клетках есть несколько разных типов Рц для Fc–хвостов молекул иммуноглобулинов.

Рц FcgRIIB, связывающий иммунные комплексы Аг с АТ класса G, является негативным корецептором, сигнал с которого ингибирует биосинтезы активных продуктов и дегрануляцию тучных клеток. Активирующим тучные клетки является иммунорецептор FceRI — высокоаффинный Рц для IgE, способный связывать свободные АТ класса Е, до того как они свяжут свой Аг в комплекс. Таким образом тучные клетки с IgE–FceRI на поверхности и с депонированными внутри гранулами биологически активных веществ находятся «на низком старте» и готовы в считанные секунды — минуты выбросить содержимое гранул в ответ на поступивший на их IgE–FceRI Аг. Точно такой же FceRI экспрессирован на базофилах. Гранулы базофилов содержат такие же биологически активные вещества (по крайней мере основные из известных), что и тучные клетки. Тучные клетки локализованы в соединительной ткани собственного слоя слизистых оболочек, в подкожной соединительной ткани и соединительной ткани по ходу всех кровеносных сосудов, т.е. «подстилают» барьеры. Благодаря IgE–FceRI они готовы немедленно выбросить биологически активные вещества из своих гранул и тем самым обеспечить немедленные сосудистые реакции защитного назначения в барьерных тканях: гистамин из тучных клеток вызывает локальное расширение сосудов, повышение их проницаемости, что способствует отёку и, следовательно, служит попыткой тампонировать Аг в очаге, не пустить его в системную циркуляцию.

Кроме того, гистамин, а также лейкотриен D₄ (LTD₄) и простагландины из тучных клеток вызывают интенсивное сокращение гладких мышц. Защитный характер этой реакции можно проиллюстрировать на примере энтеральной инфекции кишечным гельминтом Heligmosomoides polygyrus на модели на мышах. Организм нормальных мышей санируется от этого гельминта путём иммунного ответа с преимущественной дифференцировкой Th2 и выработкой АТ класса Е. Эти АТ фиксируются на тучных клетках слизистой оболочки кишки, в полости которой обитает гельминт. Антигены гельминта вызывают активацию и дегрануляцию тучных клеток, медиаторы которых обеспечивают интенсивную перистальтику, в результате чего гельминт выбрасывается из полости кишки наружу. Такая санация не происходит при экспериментальном заражении мутантных или модельных мышей, имеющих генетические или эпигенетические дефекты в любом из перечисленных выше компонентов защитной реакции [мыши с тяжёлым комбинированным иммунодефицитом; мыши с мутацией w/wv, дефицитные по тучным клеткам; мыши, обработанные АТ к c–kit (Рц для фактора роста клеток–предшественниц тучных клеток); мыши с knock–out по гену липооксигеназы (следовательно, дефицитные по лейкотриенам)].

Медиаторы тучных клеток— биологически активные вещества — делят на 3 группы, которые различаются по срокам выброса из активированной тучной клетки и по предназначению, и биохимическому классу молекул. Одна группа — медиаторы, депонируемые в гранулах тучных клеток. Они первыми выбрасываются из клетки по сигналу на дегрануляцию. В составе гранул находятся так называемые вазоактивные амины (у человека это гистамин, у лабораторных грызунов — серотонин), а также гепарин, ферменты (триптаза, химаза, катепсин G, карбоксипептидаза) и цитокин TNF–a. Вторая группа медиаторов вступает в процесс через несколько часов от начала реакции, это липидные медиаторы (лейкотриены, простагландины, ФАТ). Третья группа — цитокины (ИЛ–4, ИЛ–13, ИЛ–3, ИЛ–5, GM–CSF). Основные биологические эффекты медиаторов тучных клеток приведены в табл. 8.4.

Таблица 8.4. Медиаторы тучных клеток и базофилов и их биологические эффекты

Тучные клетки — неоднородная популяция. Выделяют по крайней мере две их тканевые разновидности. Одна разновидность локализована в слизистой оболочке ЖКТ, их называют тучными клетками слизистой оболочки. Их отличает ряд свойств: из сериновых протеаз экспрессируют и триптазу, и химазу, из протеогликанов в них преобладает хондроитинсульфат; секретируют минимум гистамина; из метаболитов арахидоновой кислоты в них преобладает лейкотриен C₄ (LTC₄).

Вторая тканевая разновидность тучных клеток — те, что локализованы в серозных оболочках полостей тела и в лёгких. Их называют тучными клетками соединительной ткани. Они отличаются по следующим свойствам: из сериновых протеаз экспрессируется преимущественно триптаза, из протеогликанов — гепарин, секретируют много гистамина, из метаболитов арахидоновой кислоты в них преобладает ПгD₂.

Тучные клетки слизистых оболочек отсутствуют у бестимусных мышей nude. По-видимому, дифференцировка таких клеток зависит от T–лимфоцитов, а именно от местной стимуляции клеток–предшественниц цитокином ИЛ–3. Дифференцировку клеток–предшественниц в соединительнотканный фенотип тучных клеток стимулируют фибробласты.

Как соотносятся в плане дифференцировочного «родства» тучные клетки и базофилы, сказать трудно. У них одинаковые существенные функциональные признаки, такие как наличие на мембране высокоаффинного Рц для IgE (FceRI), и одинаковый список биологически активных медиаторов. Но базофилы циркулируют в крови и мигрируют в ткани только в очаг воспаления (как нейтрофилы). На базофилах экспрессированы молекулы адгезии, важные для хоминга в очаг: LFA–1 (CD11a/CD18), Mac–1 (CD11b/CD18), CD44. Тучные клетки — тканевая форма, их никто не видел циркулирующими в крови. Вероятно, что тучные клетки дифференцируются из своей собственной клетки–предшественницы, коммитируемой к данной дифференцировке на уровне СКК. Известно, например, что для предшественников тучных клеток специфическим фактором роста является c–kit–лиганд. Про базофилы известно, что они имеют общую клетку–предшественницу с эозинофилами, следовательно, дифференцировка эозинофилов и базофилов альтернативна.

Тучные клетки и базофилы активируются следующими сигналами:

· гомотипной агрегацией FceRI (комплексом IgE с Аг или АТ к Рц);

· активированными компонентами комплемента — анафилотоксинами C5a >C4a >C3a;

· медиаторами из активированных нейтрофилов;

· нейромедиаторами (норадреналином, веществом Р).

Действие гистамина. На разных клетках есть различные Рц для гистамина — Н₁, Н₂ и Н₃. Вазоактивные эффекты гистамина состоят в следующем: эндотелиальные клетки претерпевают констрикцию, и сыворотка выходит из сосуда в ткани; гистамин стимулирует синтез в клетках эндотелия простациклина и радикала оксида азота (NO^–), которые вызывают расслабление гладких мышц сосудистой стенки и, следовательно, вазодилатацию. Если процесс происходит в коже, то клинически это выглядит в виде волдырей и покраснения (крапивница). В случае аллергической патологии снять симптомы помогают блокаторы Н₁–Рц для гистамина.

Если гистамина выделяется достаточно много, то он вызывает клинически значимые сокращения гладких мышц кишки (перистальтику) и бронхов (бронхоспазм), но кратковременные, так как это вещество быстро распадается во внеклеточной среде.

Липидные медиаторы. При стимуляции тучных клеток в них активируются ферменты метаболизма липидов, а именно фосфолипаза А₂. Этот фермент использует в качестве субстратов фосфолипиды клеточных мембран и липиды (в первую очередь арахидоновую кислоту), депонированные в клетке в липидных тельцах. В результате образуются следующие биологически активные медиаторы.

Простагландин D₂ (ПгD₂) Он действует как вазодилататор и бронхоконстриктор. В биосинтезе ПгD₂ из арахидоновой кислоты участвует циклооксигеназа. Фармакологическими ингибиторами этого фермента являются ацетилсалициловая кислота и ряд НПВС. Но полная фармакологическая блокада биосинтеза ПгD₂ парадоксальным на первый взгляд образом может усугублять приступ бронхоспазма при бронхиальной астме, ибо ПгD₂ — не единственный и даже не ведущий медиатор бронхоспазма.

Лейкотриены. Альтернативные продукты метаболизма арахидоновой кислоты образуются под воздействием 5–липооксигеназы — это лейкотриены C₄ (LTC₄), D₄ (LTD₄), E₄ (LTE₄). Комплекс лейкотриенов называют медленно реагирующей субстанцией анафилаксии. Именно этот комплекс медиаторов в наибольшей мере ответствен за бронхоконстрикцию при бронхиальной астме. Это объясняет усугубление астматических приступов ацетилсалициловой кислотой: блокируя синтез ПгD₂, ацетилсалициловая кислота высвобождает метаболический шунт арахидоновой кислоты в пользу лейкотриенов.

Фактор активации тромбоцитов. Ещё один липидный медиатор тучных клеток — ФАТ (фактор, активирующий тромбоциты). Назван он так потому, что в экспериментах, в которых его впервые идентифицировали, наблюдали, что он вызывает агрегацию и активацию тромбоцитов. ФАТ синтезируется в реакции ацилирования лизоглицерилового эфира фосфорилхолина, получающегося из фосфолипидов мембраны в результате работы фосфолипазы А₂, которая отщепляет жирные кислоты, в том числе арахидоновую. ФАТ вызывает также бронхоконстрикцию, но релаксацию гладких мышц сосудов (следовательно, их расширение) и ретракцию эндотелия. ФАТ продуцируют не только (а может быть и не столько) тучные клетки, сколько клетки эндотелия, стимулированные гистамином и лейкотриенами.

Цитокины тучных клеток. Цитокины, продуцируемые тучными клетками, поддерживают иммунное отклонение в дифференцировке субпопуляций CD4⁺ T–лимфоцитов в пользу Th2 (ИЛ–4, ИЛ–13), а также поддерживают дифференцировку и активацию эозинофилов (ИЛ–5, ИЛ–3, GM–CSF). В случае патологии именно эти клетки составляют «дружный» и самоподдерживающийся ансамбль, ответственный за реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ): Th2, IgE, тучные клетки, базофилы, эозинофилы — их мишени — гладкие мышцы и эндотелий, следовательно, сосуды, бронхи, ЖКТ. Системная реакция ГНТ — анафилактический шок.

8.1.4. Реликтовые свойства АТ

Белки, иммуноглобулины, очевидно, произошли от каких-то белков, которые раньше иммуноглобулинами не были. Конечно, распознавание Аг — настолько сильное свойство иммуноглобулинов, что «разглядеть» под ним остатки предыдущих свойств было непросто. Но тем не менее «разглядели», когда заметили, что в некоторых случаях (редко, но бывает) АТ сами расщепляют свой Аг, функционируя как протеазы. Видимо, на основе именно этих ферментов и развились в эволюции иммуноглобулины как АТ. Одно время была попытка ввести новый термин «abzyme» (antibody–enzyme), но он не прижился в связи с редкостью употребления.

Постепенно у молекул иммуноглобулинов обнаружили ещё несколько свойств, «параллельных» свойствам связывать Аг, с одной стороны, и комплемент или FcR — с другой.

Эти «параллельные» свойства следующие:

Ú пептидазная активность;

Ú способность связывать нуклеотиды и способность расщеплять полинуклеотиды;

Ú способность связывать металлы;

Ú способность связывать суперантигены.

В настоящее время в некоторых публикациях можно встретить термин «суперантитело» (superantibody activity). Это надо понимать так, что у какого-то конкретного АТ обнаружили ту или иную дополнительную активность, кроме способности связать свой Аг определяющими комплементарность областями (CDR) вариабельных участков молекулы.

Молекулярный анализ конкретных АТ с пептидазной активностью показывает, что каталитические функции связаны с не подверженными перестройке участками ДНК V–области L–цепи. В каких-то случаях ферментативная активность АТ имеет патогенное значение. Например, у конкретного пациента с недостаточностью функций щитовидной железы обнаружили повышенное расщепление тироглобулина именно аутоантителами к нему. Белки Бенс-Джонса — L–цепи иммуноглобулинов — у больных множественной миеломой, кроме прочих патологических эффектов, часто проявляют ещё и пептидазную активность.

Способность связывать нуклеотиды выявлена у доменов V_L и V_H: пуриновое кольцо связывается с остатками триптофана и тирозина. При этом связи с нуклеотидами могут не мешать связыванию с Аг в антигенсвязывающем центре. Некоторые АТ, связывающие нуклеиновые кислоты, обладают способностью расщеплять полинуклеотиды (ДНКазная активность).

Некоторые АТ эффективно связывают металлы (например, ртуть и свинец). По-видимому, это свойство — тоже древнее наследие происхождения от ферментов, для которых ионы металлов — необходимые коферменты. В каких-то случаях это свойство АТ может иметь отношение к патогенезу заболеваний: АТ, связывая жизненно необходимые ионы металлов-микроэлементов, вызывают дефицит этих металлов во внутренней среде. Подобные подозрения возникли в отношении синдрома склеродермии и АТ, связывающих свинец.

Под связыванием АТ с суперантигенами следует понимать связывание не по активному центру АТ, а другим местом, но с вовлечением именно V–области. Пока что свойства суперантигенов для иммуноглобулинов описаны для 3 веществ: белка А стафилококка (SpA), gp120 ВИЧ–1 и кишечного сиалопротеина. Один такой суперантиген может связать более 80% всех иммуноглобулинов крови, причём при этом иммуноглобулин теряет способность связывать свой специфический Аг. Вот и ещё компонент патогенеза иммунодефицита при ВИЧ–инфекции: иммуноглобулинов в крови много, но для своих Аг они недоступны.

8.2. T–лимфоцитзависимые (антителонезависимые) эффекторные механизмы иммунитета

Таких механизмов, по меньшей мере, три:

Ú убийство клеток–мишеней цитотоксическими CD8⁺ и CD4⁺ T–лимфоцитами (ЦТЛ);

Ú иммунное воспаление тканей, называемое гиперчувствительностью замедленного типа(ГЗТ), которое «организуют» CD4⁺ T–лимфоциты субпопуляции Тh1 — продуценты ИФН–g, а клетками–исполнителями являются активированные макрофаги;

Ú иммунное воспаление тканей, вызываемое токсичными продуктами эозинофилов, активированных иммунными Т4–лимфоцитами — продуцентами ИЛ–5. Такого рода иммунное воспаление характерно для аллергических заболеваний, васкулитов, а также встречается при отторжении трансплантатов чужеродных органов.

8.2.1. Цитотоксические T–лимфоциты (перфорин–гранзимовые киллеры)

Для осуществления функции антигенспецифичной цитотоксичности дифференцированы CD8⁺ Tab–лимфоциты и субпопуляция CD4⁺ перфорин–гранзимовых ЦТЛ. TCR этих лимфоцитов распознают свои Аг в комплексе с молекулами MHC–I (или MHC–II, если Т4 являются ЦТЛ) на мембране клеток собственного организма, которые в данном случае называют клетками–мишенями для киллерной атаки со стороны ЦТЛ. T–киллеры есть и среди Tgd. Тот же молекулярный механизм убийства клеток–мишеней реализуют и NK.

ЦТЛ являются киллерами–специалистами. В иммунной системе есть лимфоциты–киллеры и иного рода. Специализированный биохимический механизм киллинга локализован в ЦТЛ в гранулах. Неиммунные зрелые CD8⁺ ЦТЛ после выхода из тимуса (или иных мест дифференцировки для ЦТЛ) имеют только программу для биосинтеза эффекторных молекул, но не сами молекулы. После вовлечения их в иммунный ответ, распознавания ими своего Аг эта программа начинает действовать: происходит синтез de novo определённых веществ, которые называют цитотоксинами. В виде функционально неактивных молекул–предшественников эти цитотоксины накапливаются в гранулах. Гранулы с цитотоксинами ни в коей мере не разбросаны по клетке в беспорядке, они сориентированы локально в связи с TCR так, что обеспечивается возможность строго направленного киллерного удара T–лимфоцита по клетке–мишени. Эта строгая направленность ориентирована через TCR цитотоксического T–лимфоцита на клетку–мишень. Сами цитотоксины неспецифичны по Аг, они одинаковы для всех Аг. Однако при работе ЦТЛ не повреждаются ни сами ЦТЛ, ни здоровые клетки тканей организма, а только больные клетки, на которых экспрессированы Аг вирусов или других внутриклеточных патогенов.

Главное защитное биологическое предназначение ЦТЛ — санация организма от внутриклеточных инфекций

Такая направленная цитотоксичность особенно существенна при лечении от внутриклеточных инфекций тканей, которым не свойственна физиологическая регенерация путём деления клеток (нейронов, желёз внутренней секреции и др.). Не все иммунные механизмы санации настолько направленны. Пример менее векторного механизма санации — ГЗТ.

В некоторых случаях CD8⁺ T–лимфоцит способен активироваться при контакте с АПК без содействия CD4⁺ T–лимфоцитов (это в случае вирусинфицированных дендритных клеток). Иногда CD4⁺ T–лимфоциты способствуют такой активации АПК, которая необходима для адекватной работы ЦТЛ. Собственно механизм работы иммунного ЦТЛ состоит в том, что ЦТЛ связывает своим TCR Аг на поверхности клетки–мишени и в области связи быстро формируется межклеточный синапс — зона контакта. Локально в области этого контакта ЦТЛ выбрасывает содержимое гранул. Этот процесс облигатно зависит от Ca²⁺.

Цитотоксины гранул ЦТЛ— это, как минимум, два типа белков:

Ú перфорин;

Ú гранзимы — сериновые протеазы.

Описан и цитолизин, но он недостаточно подробно охарактеризован.

Перфоринприсутствует в гранулах в виде растворимого белка–предшественника. Но, будучи высвобожденным из гранул и в присутствии Ca²⁺, он в течение секунд полимеризуется в мембране клетки–мишени: липофильные участки молекул перфорина ориентируются наружу, гидрофобные — внутрь клетки. В результате образуется пора диаметром около 16 нм. Через эту пору внутрь клетки–мишени ЦТЛ инъецирует гранзимы. Охарактеризовано 3 гранзима ЦТЛ — А, В и С. Это специализированные сериновые протеазы, внутриклеточными субстратами которых являются специальные ферменты, предназначенные для инициации программы апоптоза. Таким образом, наилучшим способом удалить из организма инфицированную вирусом клетку является именно индукция в ней апоптоза, поскольку ферменты деградации нуклеиновых кислот и белков, активируемые при апоптозе, разрушат ДНК и белки не только клетки, но и вируса. Так и происходит в норме. Но если в клетке–мишени есть какие-то дефекты в механизмах апоптоза или эта программа вовсе не «поставлена», то ЦТЛ все равно разрушит клетку некрозом — осмотическим лизисом через поры, сформированные перфорином. Однако в этом случае неповреждённые вирусные частицы и нуклеиновые кислоты «разбегутся на свободу» по организму и заразят другие клетки. То же происходит в случаях наиболее «коварных» инфекций.

На организацию сигнала на апоптоз для клетки–мишени ЦТЛ требуется не более 5 мин, после чего он физически переходит к другой клетке–мишени, т.е. ЦТЛ является серийным киллером.

CD8⁺ ЦТЛ ещё и продуцируют цитокины, что следует обязательно иметь в виду при анализе конкретного иммунопатогенеза того или иного заболевания. Большинство иммунных ЦТЛ продуцирует ИФН–g , TNF–a, TNF–b (он же лимфотоксин). ИФН–g, во-первых, прямо ингибирует репликацию вирусов. Кроме этого, его вклад в противовирусную защиту состоит ещё и в том, что он индуцирует в клетках повышенную экспрессию молекул MHC–I и II, TAP (пептидтранспортных белков, необходимых для представления Аг в комплексе с молекулами MHC–I), что способствует более эффективному представлению вирусных Аг для T–лимфоцитов (и для распознавания, и для киллинга). ИФН–g активирует ещё и макрофаги, и NK. И наконец, ИФН–g является кофактором индукции дифференцировки иммунных CD4⁺ T–лимфоцитов в Тh1. Последнее означает, что CD8⁺ ЦТЛ вносят свой вклад в развитие других эффекторных механизмов иммунного ответа, а именно варианта с участием Тh1.

8.2.2. Другие механизмы лимфоцитарной цитотоксичности

ЦТЛ — антигеннаправленный индуктор апоптоза в клетке–мишени. Но вспомним, существует несколько механизмов индукции апоптоза в живой клетке. Есть специальные Рц сигналов на апоптоз, например Рц Fas. Он экспрессируется на активированных лимфоцитах. Лиганд для этого Рц — FasL — в повышенных количествах экспрессируется в определённое время и в определённых местах в организме на CD8⁺ ЦТЛ и на CD4⁺ Тh1–лимфоцитах. Но (в отличие от антигенспецифичной гранулоопосредованной цитотоксичности ЦТЛ) этот механизм прямо направлен на санацию организма от патогена, Fas—FasL–цитотоксичность направлена на лимфоциты, следовательно, играет определённую роль в супрессии иммунного ответа в периферических тканях.

8.2.3. Гиперчувствительность замедленного типа

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — это второй вариант T–лимфоцитзависимого/антителонезависимого эффекторного механизма иммунитета. Термин «пришел» из патологии. Но вспомним, всякий иммунный ответ по сути — это распознавание Аг и затем его деструкция, следовательно, альтерация тканей, а значит rubor, tumor, calor, dolor et functio laesa. Выраженность этих изменений — вопрос дозы Аг, величины очага повреждения и продолжительности процесса. Так что «чистая» норма — это отсутствие патогенов и иммунного ответа на них, а всякий иммунный ответ — это преодоление патологии, успешное или усугубляющее патологию.

Лимфоциты-эффекторы ГЗТ — CD4⁺ Th1–лимфоциты, провоспалительный цитокин — ИФН–g, клетки–партнёры, исполнители воспаления, макрофаги.

Программирование дифференцировки иммунных CD4⁺ T–лимфоцитов в направлении Тh1 представляется следующим образом. Если TCR связал Аг с высокой авидностью, то на таком T–лимфоците устойчиво экспрессируется Рц для ИЛ–12, содержащий b₂–СЕ (экспрессия этой СЕ специфична именно для Тh1). Источником ИЛ–12 для воздействия на Рц ИЛ–12Rb₂ служат дендритные клетки, активированные ИФН–g (у человека и ИФН–a). Источником ИФН–g в данном случае являются активированные CD8⁺ T–лимфоциты, т.е. лимфоциты CD8⁺ вносят свой вклад в дифференцировку CD4⁺ T–лимфоцитов в Тh1.

В обоих случаях («отклонение» в сторону Тh1 или Th2) дендритные клетки выполняют роль клеток, интегрирующих сигналы из внешней среды (Аг), и сигналы межклеточных взаимодействий в очаге (с B–лимфоцитами, с CD8⁺ T–лимфоцитами). Но в целом именно взаимодействия нескольких типов клеток определяют конечный результат — Тh1 или Th2.

Дифференцировку Тh1 поддерживает ИЛ–12; ИФН–g (у человека, но не у мышей, ещё и ИФН–a) является кофактором. ИЛ–12 продуцируют дендритные клетки, макрофаги и нейтрофилы на стадии доиммунного воспаления, а ИФН–g CD8⁺ T–клетки и NK. Ингибирует дифференцировку и подавляет активность Th1 цитокин — ИЛ–10 (возможно, не прямо, а через подавление активности макрофагов и соответственно из-за недостатка ИЛ–12).

Макрофаг без поддержки лимфоцитарного иммунитета оказывается недостаточно эффективной клеткой-санитаром в отношении многих инфекционных патогенов, которые он способен фагоцитировать. Микобактерии, грибы и многие типы микроорганизмов, будучи фагоцитированными внутрь макрофага, способны не только в нем выжить, но и эффективно размножаться. Но если макрофаг в очаге инфекции активирован взаимодействием с иммунным CD4⁺ Th1–лимфоцитом, то микробицидные возможности макрофага существенно повышаются и он с большей вероятностью разрушает патогены. К сожалению, и при участии лимфоцитов в макрофаге погибают не все патогены (особенно жизнеспособны вирусы, например ВИЧ).

Для иммунной активации макрофага необходимы два воздействия на него со стороны лимфоцитов:

Ú контактное — молекула CD40L на Th1–лимфоците вступает в связь с молекулой CD40 на макрофаге;

Ú цитокиновое — ИФН–g, продуцируемый Th1, CD8⁺ ЦТЛ или NK, связывает Рц на макрофаге.

Если в какой-то конкретной ситуации источником ИФН являются только CD8⁺ ЦТЛ и отсутствуют Тh1, то реализации стимулирующего действия ИФН на макрофаги может помочь контактное взаимодействие макрофагальной молекулы CD40 с CD40L на иммунном Тh2–лимфоците или костимуляции макрофага микробными ЛПС через Рц CD14.

Итак, макрофаг, активированный взаимодействием с Th1, приобретает следующие признаки и функциональные способности.

· На макрофаге увеличивается число иммунорецепторов FcgR, которыми он связывает комплексы Аг–АТ и фагоцитирует их.

· ИФН–g в макрофагах индуцирует биосинтез ферментов, генерирующих радикалы активных форм кислорода, которые окисляют фагоцитированный Аг.

· В макрофагах под воздействием ИФН–g, TNF–a и, возможно, ИЛ–1 индуцируется экспрессия NO–синтазы, продуцирующей радикал NO^–, который также окисляет фагоцитированный материал.

· В макрофагах индуцируется синтез липидных медиаторов воспаления — ФАТ, простагландинов и лейкотриенов (LTE₄).

· Макрофаг синтезирует тканевый фактор коагуляции. В начавшемся процессе коагуляции активируется сывороточный тромбин — протеаза, которая в свою очередь стимулирует клетки эндотелия сосудов, а также нейрофилы к синтезу ФАТ, что ещё больше способствует прогрессированию воспалительного процесса.