Биологические свойства пар «цитокин — клетка–мишень» 2 глава

Ú TNF–a прямо действует на нейроны гипоталамуса, индуцируя высокую лихорадку;

Ú концентрация глюкозы в крови падает до уровней, несовместимых с нормальным метаболизмом в мозге;

Ú TNF–a действует на эндотелий костного мозга таким образом, что «заставляет» его выбросить в циркуляцию имеющиеся запасы нейтрофилов. Если процесс развивается подостро и есть время для наблюдения за организмом, то через несколько дней можно зарегистрировать признаки угнетения кроветворения. При подостром развитии процесса можно также зарегистрировать существенную потерю массы тела (раннее название TNF–aкахектин) в результате повышенного и несбалансированного катаболизма жиров и белков в жировой и мышечной тканях.

В совокупности названные острые патологические процессы приводят к высокой летальности в случаях септического шока (TNF–a при столь «серьёзном» внедрении патогенов во внутреннюю среду, которое бывает при септическом шоке, выполняет роль «индуктора апоптоза» на уровне организма в целом).

à TNF–a индуцирует биосинтез и секрецию в циркуляцию теми же макрофагами ещё двух цитокинов — ИЛ–1 и ИЛ–6, которые помогают TNF–a «организовать» индукцию биосинтеза белков острой фазы в печени: СРБ (C–реактивного белка из семейства пентраксинов), СМЛ (связывающего маннозу лектина из семейства коллектинов) и фибриногена. Белки острой фазы (в общем их функция — связывание бактерий, опсонизация их для поглощения фагоцитами и активация системы комплемента) вырабатываются печенью гораздо раньше, чем может состояться лимфоцитарный иммунный ответ и вырабатываются специфические АТ. Белки острой фазы «пытаются» связать и элиминировать микроорганизмы уже в первые 2 сут после заражения. АТ могут появиться только спустя почти неделю или позже, если организм до тех пор сможет выжить. Так эволюционно новый и прогрессивный лимфоцитарный иммунитет не заменил собой доиммунные механизмы резистентности, но только «присоединился» к ним со своими новыми возможностями в общем деле защиты организма от инфекций.

Биологические эффекты генов/молекул семейства TNF/TNFR в эмбриогенезе. Исследования мышей с нокаутами разных отдельных генов цитокинов семейства TNF или Рц для них — TNFR привели к открытию ряда новых биологических эффектов этой системы (TNF/TNFR), относящихся к периоду эмбрионального развития. Оказывается, молекулы этого семейства контролируют морфогенез периферических лимфоидных органов. Рад событий этого морфогенеза происходит в критические периоды эмбрионального развития и необратимы в постнатальной жизни, часть — могут быть изменены определёнными воздействиями и в постнатальный период.

Одни и те же гены в разные периоды индивидуального развития организма (онтогенеза) контролируют разные биологические процессы.

Возможно, даже наверняка, это относится не только к таким двум резко различимым периодам, как эмбриональный и постнатальный, но и к разным возрастным периодам в постнатальной жизни, т.е. человек при одном и том же исходном геноме в разные свои возраста — молекулярно, биохимически — разный биологический организм. Континуум его как особи скорее реализуется на уровне психики, сознания, а не биологии тканей. Никто не знает на сегодня наверняка, что такое конкретно биологические часы, но то, что они — объективная реальность и могучая, неостановимая реальность — пожалуй, несомненно.

Экспериментальные факты, наблюдаемые в экспериментах на мышах с нокаутами генов, свидетельствуют, что эмбриональный морфогенез лимфатических узлов зависит от генов лимфотоксинов (ЛТ). Растворимый гомотример ЛТ–a3 и Рц TNFR–I контролируют закладку и развитие лимфатических узлов, дренирующих слизистые оболочки — шейных, брыжеечных, поясничных, сакральных. При нокауте генов ЛТ–a3 или TNFR–I названные лимфатические узлы отсутствуют. Развитие остальных лимфатических узлов (дренирующих кожный барьер) и пейеровых бляшек контролирует другая пара «Рц–лиганд», а именно мембранная форма лимфотоксина ЛТ–a2b1 и Рц ЛТ–bR.

Селезёнка как макроскопический орган развивается при всех испробованных нокаутах генов семейства TNF/TNFR, но гистологическая структура её белой пульпы аномальна при нокаутах названных генов. Мембранная форма лимфотоксина (ЛТ–a2b1) необходима для нормальной сегрегации T– и B–зон белой пульпы. TNFa и его Рц необходимы для нормального морфогенеза краевых зон периартериолярных лимфоидных муфт. Описанные нарушения морфогенеза лимфоидной ткани в эмбриональный период необратимы.

Кроме того, при нокаутах TNFa/TNFaR или ЛТ–a2b1/ЛТ–bR в лимфоидной ткани как селезёнки, так и лимфатических узлов отсутствуют такие уникальные клетки стромы, как фолликулярные дендритные клетки (ФДК), и соответственно без ФДК нет и лимфоидных фолликулов. Но это нарушение морфогенеза, как ни удивительно, может быть исправлено в постнатальный период. Если мышам с нокаутом гена ЛТ–a2b1 (ФДК отсутствуют) и плюс с нокаутом генов RAG (в силу чего у таких мышей отсутствуют лимфоциты) после рождения ввести в организм нормальные сингенные B–лимфоциты, на мембране которых конститутивно экспрессировано достаточное количество мембранной формы лимфотоксина (ЛТ–a2b1), то у мышей индуцируется дифференцировка ФДК и формируются лимфоидные фолликулы.

Нормальные B–лимфоциты необходимы также для дифференцировки М–клеток пейеровых бляшек.

Точная локализация в лимфоидных органах приходящих клеток костномозгового происхождения — B–лимфоцитов, T–лимфоцитов, дендритных клеток и макрофагов — контролируется определёнными хемокинами. А именно миграция B–лимфоцитов на территорию фолликулов направляется хемокином BLC (B–lymphocyte chemokine — B–лимфоцитарным хемокином), для которого на B–лимфоцитах конститутивно экспрессирован Рц CXCR5. Продуцентами хемокина BLC являются фолликулярные дендритные клетки — ФДК, а B–лимфоциты экспрессируют на своей мембране лимфотоксин–a2b1, необходимый для дифференцировки ФДК, т.е. B–лимфоциты и ФДК взаимозависимы.

На T–лимфоцитах тоже экспрессируется Рц CXCR5, но в меньших количествах, чем на B–лимфоцитах. Это объясняет тот факт, что некоторое количество T–лимфоцитов (много меньше, чем B–клеток) тоже мигрирует на территорию фолликулов, где они участвуют в формировании герминативных центров и иных проявлениях Т—B–взаимодействия (переключении классов иммуноглобулинов и др.) в ходе развития иммунного ответа. Локализация T–лимфоцитов в T–зонах обеспечивается двумя известными хемокинами — MIP–3b и SLC. Оба эти хемокина связывают один и тот же Рц — CCR7, экспрессированный на T–лимфоцитах. SLC продуцируют в селёзенке клетки стромы тимусзависимых зон белой пульпы, в лимфатических узлах и в пейеровых бляшках — клетки высокого эндотелия венул.

Венулы в паракортикальной зоне лимфатических узлов, миндалин, пейеровой бляшки подвздошной кишки и других органов, содержащих скопления лимфоцитов, имеют высокий эндотелий, экспрессирующий на своей поверхности т.н. сосудистый адрессин, узнаваемый молекулой CD44 циркулирующих в крови лимфоцитов. В этих областях лимфоциты фиксируются к эндотелию и выходят из кровотока (хоминг).

Кроме того, во всех периферических лимфоидных органах интердигитирующие дендритные клетки продуцируют и MIP–3b, и SLC. Именно эти дендритные клетки — главные, а в первичном иммунном ответе — единственные АПК для T–лимфоцитов. На самих дендритных клетках (ДК) экспрессировано много Рц CCR7. Поэтому ДК и T–лимфоциты приходят в одну и ту же точку встречи друг с другом в T–зонах периферических лимфоидных органов.

На B–лимфоцитах, инициированных к активации, тоже экспрессируется некоторое количество Рц CCR7, но в меньших количествах, чем на T–лимфоцитах и дендритных клетках. Однако и этого количества хватает, чтобы B–лимфоциты тоже зашли в T–зону и только затем продвинулись в лимфоидные фолликулы.

7.3.4. Взаимодействие T– и B–лимфоцитов

Суммируем отдельные факты Т–B–взаимодействия.

B–лимфоциты — профессиональные АПК для T–лимфоцитов. B–лимфоциты своим иммуноглобулиновым Рц связывают растворимый Аг, поглощают его эндоцитозом, подвергают внутри себя процессингу и экспонируют на поверхность пептидные фрагменты (если Аг как целое был белком) в составе комплексов с молекулами MHC–II и MHC–I. Чтобы вступить в контакт с T–лимфоцитом, B–лимфоцит, нагруженный Аг, должен мигрировать в T–зависимые зоны периферических лимфоидных органов (паракортикальную зону лимфатического узла, периартериолярную муфту селезёнки и т.д.). Именно в T–зависимых зонах периферической лимфоидной ткани происходит Т—B–взаимодействие в начале развития иммунного ответа. Антигенраспознающие Рц B– и T–лимфоцитов связывают разные эпитопы молекулы Аг. В этом плане теоретически можно было бы ожидать, что функциональное взаимодействие может состояться и между B–клеткой, связавшей один Аг (как целое), и рядом оказавшимся T–лимфоцитом, связавшим пептид, который произошел из другого Аг (как целого) и представленный не этим B–лимфоцитом, а другой АПК. И действительно, при первичном иммунном ответе единственные эффективные АПК для T–лимфоцитов — это дендритные клетки. Но синхронизированность T– и B–ответа на Аг как целое (а это факт) указывает на то, что и в случае активации T–лимфоцита Аг, представленным, например, дендритной клеткой, в иммунный ответ будут вовлекаться рядом расположенные B–лимфоциты, которым тоже «найдется», что распознать в сложившемся микроокружении. Таким образом, возможны два варианта взаимодействия T– и B–лимфоцитов в одном микроокружении: при первом варианте TCR T–лимфоцита свяжет Аг на поверхности B–лимфоцита, как АПК, и, кроме того, установятся все необходимые и достаточные корецепторные взаимосвязи между T– и B–лимфоцитами (табл. 7.11).

Таблица 7.12. Т–B–взаимодействие при условии, что B–лимфоцит выполняет роль АПК

Молекулы B–лимфоцита Комплементарные молекулы T–лимфоцита Последствия их взаимодействия
Мембранные молекулы Мембранные молекулы  
Пептид в комплексе с молекулами MHC–II/I TCR Активация T–лимфоцита
MHC–II/I CD4 или CD8 То же
B7.1 (CD80), CD28, позже Активация, затем торможение
B7.2 (CD86) CTLA–4 T–лимфоцита
CD40 CD40L (лиганд) Активация T–лимфоцита, пролиферация B–лимфоцита и возможность переключения классов иммуноглобулинов в B–лимфоците
CD30 CD30L (лиганд) Пролиферация T– и B–лимфоцитов
4–1ВВ 4–1BBL (лиганд) Костимуляция пролиферации T– и B–лимфоцитов
Рц для цитокинов Секретируемые цитокины  
ИЛ–2R ИЛ–2 Пролиферация лимфоцитов
ИЛ–4R ИЛ–4 Пролиферация и дифференцировка B–лимфоцита: переключение на IgE
ΤP–bR ΤP–b Дифференцировка B–лимфоцита: переключение на IgA. Остановка пролиферации
ИЛ–13R ИЛ–13 Дифференцировка B–лимфоцита: переключение на IgE
ИЛ–6R ИЛ–6 Пролиферация и дифференцировка B–лимфоцита

При втором варианте B–лимфоцит распознаёт свой Аг, но недалеко окажется T–лимфоцит, распознавший Аг на другой АПК и активированный взаимодействием с другой АПК. В таком случае Т–B–взаимодействие может быть более «прохладным» и ограничиться взаимодействием цитокинов T–лимфоцита с Рц для этих цитокинов на B–лимфоците, а взаимодействие мембранных молекул между ними может в какой-то мере наступать или не наступать (по крайней мере в первичном иммунном ответе). Но при вторичном иммунном ответе обязательно происходит взаимодействие мембранной молекулы B–лимфоцита CD40 с мембранной молекулой T–лимфоцита CD40L (кроме T–лимфоцитов, CD40L обнаружен пока только на тучных клетках), так как без этого взаимодействия, как показывает опыт, не происходит переключение класса иммуноглобулинов с M на другие, а вторичный ответ B2–лимфоцитов характеризуется обязательным переключением класса иммуноглобулинов с M на G, А или Е. Эти Т–B–взаимодействия происходят уже на территории B–клеточных зон — в фолликулах лимфоидных органов.

Существенно также взаимодействие мембранной молекулы OX40L, экспрессированной на активированном B–лимфоците, с мембранной молекулой OX40 на CD4+ T–лимфоците. Возможно, что это взаимодействие необходимо для дифференцировки CD4+ Th0–лимфоцитов в направлении именно Th2 — главных партнёров по антительному иммунному ответу.

Для пролиферации клона B–лимфоцитов (или, как говорят, экспансии клона) перед тем, как начнется продуктивная АТ опродукция, необходимо и достаточно двух воздействий со стороны T–лимфоцита на B–лимфоцит: CD40L — CD40 и ИЛ–4 — ИЛ–4R. ИЛ–4 из T–лимфоцитов продуцируют Th2, поэтому именно эта субпопуляция CD4+ T–лимфоцитов отвечает в большей мере, чем другие субпопуляции T–лимфоцитов, характеристике «классических» T–хелперов (70-х годов) для B–лимфоцитов.

Какие именно молекулы и взаимодействия и на каком точно этапе развития определяют формирование популяции лимфоцитов памяти, неизвестно. Известна только феноменология отличия иммунных B–лимфоцитов памяти от терминальной стадии дифференцировки иммунных B–лимфоцитов — плазмоцитов по ряду признаков (табл. 7.12).

Таблица 7.13. Отличие B–лимфоцитов памяти от плазмоцитов

  Свойства
  стабильные индуцируемые
Тип B–клеток Поверхностные Ig экспрессия молекул MHC–II интенсивная продукция Ig способность к пролиферации гипермутации в CDR V–Ig способность к переключению изотипа Ig
Иммунный B–лимфоцит памяти (покоящийся) Да Да Нет Да Да Да
Плазматическая клетка Нет Нет Да Нет Нет Нет

Переключение класса иммуноглобулинов в дифференцирующемся в условиях развития иммунного ответа B–лимфоците происходит под влиянием двух воздействий со стороны T–лимфоцита: контакта мембранных молекул CD40L—CD40 и того или иного цитокина (табл. 7.13).

Таблица 7.14. Влияние цитокинов на переключение классов иммуноглобулинов и интенсивность их продукции (у мыши)

  Изотип иммуноглобулина
Цитокин M G3 G1 G2a G2b А E
ИЛ–4 Ингибирует Ингибирует Индуцирует Ингибирует Индуцирует
ИЛ–5           Усиливает продукцию  
ИФН–g Ингибирует Индуцирует Ингибирует Индуцирует
ΤP–b Ингибирует Ингибирует Индуцирует Индуцирует

Примечание. «–» — отсутствие влияния.

7.4. Тимуснезависимые антигены

Опыт показывает, что в организме людей и животных с большим дефицитом по T–лимфоцитам тем не менее способны продуцироваться АТ ко многим бактериям. Дело в том, что ряд бактериальных продуктов, а именно полисахариды, полимерные белки, ЛПС могут стимулировать неиммунные B–лимфоциты к пролиферации и продукции АТ без участия T–лимфоцитов. Более того, вещества подобной химической природы и не могут быть процессированы до комплексов с молекулами MHC–I/II из-за своих химических свойств и, следовательно, не могут быть представлены «для» распознавания и распознаны T–лимфоцитами (по крайней мере с TCRab). Такие вещества называют тимуснезависимыми антигенами.

Есть и тимуснезависимые T–лимфоциты — Tgd, которые были открыты относительно недавно. Из-за их «внутритканевой» локализации (в циркулирующей крови таких лимфоцитов очень мало) такие клетки гораздо труднее изучать экспериментально. Tgd как раз и «специализируются» на небелковых антигенах, которые эти T–лимфоциты распознают без процессинга и представления классическими молекулами MHC. Поэтому, вероятно, термином «тимуснезависимые Аг» называют разные явления. На какую-то часть таких Аг B–лимфоциты вырабатывают АТ во взаимодействии с Tgd–лимфоцитами, если это именно специфичные АТ.

Однако некоторые вещества, которые называют тимуснезависимыми антигенами 1–го класса или типа (ТН–1), индуцируют поликлональную активацию B–лимфоцитов и продукцию поликлональных иммуноглобулинов. Эти вещества ещё называют B–клеточными митогенами. Примером такого митогена является лектин из лаконоса американского (Phytolacca americana), который широко используют в лабораторных анализах.

Иммунный ответ B–лимфоцитов без участия T–лимфоцитов характеризуется рядом свойств: АТ только класса M (нет переключения классов), нет иммунологической памяти, нет «созревания» аффинности. Но у подобного ответа есть и преимущество: он быстрый — значимо развивается уже в первые 2 сут после проникновения Аг и начинает защищать организм в ранние сроки инфекции, пока тимусзависимого ответа в эффекторной форме ещё нет в силу естественной динамики.

Тимуснезависимые Аг 2–го класса, или типа ТН–2 — это полисахариды бактериальных стенок, содержащие много повторяющихся структур. ТН–2 в отличие от ТН–1 способны активировать только зрелые B–лимфоциты. В незрелых B–лимфоцитах повторяющиеся антигенные эпитопы индуцируют анергию или апоптоз. Именно по ТН–2 «специализируются» преимущественно B–1 (CD5+)–лимфоциты. Вероятно, применительно именно к ТН–2–Аг имеет место взаимодействие B1–лимфоцитов с Tgd–лимфоцитами или/и T–лимфоцитами TCRab/CD4/CD8 (дважды негативными). Обе эти разновидности T–лимфоцитов связывают (распознают) полисахаридные Аг в комплексе с MHC–I–подобной молекулой CD1. Кстати, судя по данным педиатрической практики, организм детей до 5 лет слабо отвечает на полисахаридные Аг. Это указывает на то, что, несмотря на то что B1–лимфоциты первыми появляются в эмбриогенезе, в постнатальном периоде становление их как дееспособной эффекторной популяции лимфоцитов происходит только к 5-летнему возрасту.

Полисахаридная капсула предохраняет имеющих её бактерий от фагоцитоза макрофагами и нейтрофилами. Нераспознаваемы полисахаридные Аг и для «специализирующихся» по пептидам Tab CD4+ или CD8+. Таким образом, найденный природой иммунный механизм «B–1/Tgd/T–CD4/CD8» жизненно важен для защиты от инкапсулированных бактерий, к которым принадлежат пиогенные бактерии, пневмококки, сальмонеллы и такой грозный возбудитель, как Haemophilus influenzae В.

7.5. Субпопуляции иммунных Tab–лимфоцитов. Иммунное отклонение CD4+ T–лимфоцитов

7.5.1. История вопроса. Определения

В тимусе созревают две основные популяции T–лимфоцитов — CD4+ и CD8+ и в соотношении около 2:1 выходят в периферические лимфоидные органы, между которыми рециркулируют, пока не встретят свой Аг. После распознавания своего Аг, пролиферации и додифференцировки в режиме развития иммунного ответа образуется уже более чем две (по функциональному профилю) субпопуляции иммунных T–лимфоцитов.

Из неиммунных CD8+ T–лимфоцитов получаются иммунные цитотоксические T–лимфоциты (ЦТЛ)-перфорин–гранзимовые киллеры. Из цитокинов CD8+ ЦТЛ продуцируют в наиболее заметных количествах ИФН–g. Основное природное предназначение иммунных CD8+ ЦТЛ — распознавание и ликвидация (путём индукции апоптоза) вирусинфицированных клеток, т.е. как представляется в настоящее время, у CD8+ T–лимфоцитов при развитии иммунного ответа наступает функциональная моноспециализация — перфорин–гранзимовые киллеры и продуценты ИФН–g. И то и другое направлено против вирусных и иных внутриклеточных инфекций в различных клетках и тканях.

Функциональная специализация иммунных CD4+ T–лимфоцитов более разнообразна. Из них могут развиться перфорин–гранзимовые цитотоксические T–лимфоциты — CD4+ ЦТЛ (такие иммунные T–лимфоциты обнаружены в значительных количествах в коже больных с синдромом Лайелла). По-видимому, существенно бoльшая часть CD4+ T–лимфоцитов в результате развития конкретных иммунных ответов превращается в «профессиональные» продуценты-цитокины (лимфоциты–«менеджеры», «администраторы», «нанимающие» на разрушение тканей, повреждённых патогеном, другие клетки-исполнители). Развитию знаний в этой области способствовали знаменитые работы конца 80-х годов по клонированию in vitro CD4+ T–лимфоцитов мышей и исследованию содержания в супернатантах клонов различных секретируемых цитокинов. Оказалось, что существует определённая упорядоченность в продукции секретируемых цитокинов, по крайней мере некоторых. Были выделены клоны Т4–лимфоцитов, продуцирующих ИЛ–2, ИФН–g, TNF и ряд других цитокинов (ИЛ–3, GM–CSF,..), а также другие клоны Т4–лимфоцитов, которые продуцировали ИЛ–4 и 3, GM–CSF, но не ИЛ–2 и ИФН–g. Эта и подобные работы привели к тому, что в 1997 г. была сформулирована концепция, вошедшая в профессиональную литературу под названием парадигмы двух видов T–хелперов — Th1/Th2. Появились понятия и номенклатура T–хелперов 1–го типа —Th1 и T–хелперов 2–го типа— Th2. Под этим понимали вначале, что Th1 — это продуценты ИЛ–2, ИФН–g, TNF, a Th2 — продуценты ИЛ–4, 6, 9, 10 и 13, ТФР–b. В настоящее время эти определения уже в первоначальном виде неприменимы, им на смену приходят существенно иные. Первое и главное обновление понятий в том, что зрелые иммунные Т4–лимфоциты в эффекторной фазе иммунного ответа не продуцируют наборы цитокинов. Каждый зрелый иммунный Т4–лимфоцит продуцирует какой-то один (может быть, в каких-то случаях два) цитокин. Возможно имеет место смена продуцируемого цитокина в зависимости от стадии индивидуального развития вовлёченного в иммунный ответ Т4–лимфоцита, но в каждый данный момент времени в одном лимфоците превалируют биосинтез и секреция какого-то одного цитокина.

Поскольку терминология «Th1/Th2» чрезвычайно быстро и массово «прижилась» среди иммунологов и врачей, в обновлённом виде она пока остаётся, но в преобразованном варианте. Теперь, когда говорят о субпопуляциях Т4–лимфоцитов, принято понимать следующее:

1) Th0Т4–лимфоциты на ранних стадиях развития иммунного ответа, они продуцируют только ИЛ–2 (митоген для всех лимфоцитов);

2) Тh1дифференцированная субпопуляция иммунных Т4–лимфоцитов, специализирующаяся на продукции ИФН–g (менеджер иммунного воспаления по типу ГЗТ, осуществляемого активированными макрофагами);

3) Th2дифференцированная субпопуляция иммунных Т4–лимфоцитов, специализирующаяся на продукции ИЛ–4 и его дублера ИЛ–13 (менеджер иммунного ответа с преобладанием продукции IgE и зависящих от него вариантов иммунного воспаления);

4) Th3иммунные Т4–лимфоциты на более поздних стадиях развития иммунного ответа, переключившиеся на продукцию ТФР–bингибитора пролиферации лимфоцитов;

5) ТrТ4–регуляторы — современное понятие лимфоцитов-супрессоров. Под T–регуляторами понимают продуцентов иммуносупрессорных цитокинов — ИЛ–10 (ингибитора активности макрофагов и активности Тh1 — продуцентов ИФН–g и ТФР–b. Возможно также, что на мембране этих же Тr (или иных?) экспрессируются индукторы апоптоза других активированных и отработавших лимфоцитов — FasL (Fas–лиганд) и др.

Большое историческое значение концепции парадигмы Т4–лимфоцитов заключается, однако, в том, что она привлекла внимание к конкретным механизмам формирования того или иного варианта эффекторной фазы иммунного ответа: какие цитокины преобладают — таков и вариант иммунного воспаления. Теперь надо понимать так: какой цитокин локально преобладает, таков и конкретный механизм иммунного воспаления в данной ткани и на данной стадии развития этого воспаления.

Очевидно также, что и выше приведенный более современный «список» субпопуляций Т4–лимфоцитов не иллюстрирует всего конкретного разнообразия субпопуляций в полной мере. Как назвать, например, продуцентов ИЛ–5, которые поддерживают эозинофильный вариант иммунного воспаления в повреждённой ткани. Такое воспаление может не сопровождаться повышенной продукцией IgE, поддерживаемой ИЛ–4 (но может быть и ассоциировано). Вероятно в скором времени и в номенклатуре субпопуляций Т4–лимфоцитов специалисты признают конкретность каждого иммунного терминально дифференцированного T–лимфоцита и не будут стремиться «разложить» лимфроциты на малое количество «полок с номерами». Далее при употреблении терминов «Тh1, Th2, Tr» мы будем понимать, очевидно, временное, но современное их содержание, т.е. Th1 — иммунные CD4+–продуценты ИФН–g, Th2 — иммунные CD4+–продуценты ИЛ–4, Тr — CD4+–продуценты ИЛ–10 и ТФР–b.

Есть авторы (и, наверное, их в настоящее время большинство), которые предлагают использовать не понятие физически разных субпопуляций иммунных Т4–лимфоцитов, а понятие разных типов — I и II — иммунного ответа. Под типом I понимают иммунный ответ, в котором доминируют ИФН–g и активированные макрофаги. Со стороны T–лимфоцитов такому ответу способствуют не только CD4+ Th1, но и другие продуценты ИФН–g — CD8+ лимфоциты и NK. Патофизиологически иммунное воспаление типа I — это очаги ГЗТ, гранулемы и им подобные деструктивные процессы в тканях. Иммунный ответ типа II — ответ, управляемый другими цитокинами, например ИЛ–4. Продуцентами ИЛ–4, кроме CD4+ Th2, являются «нулевые» T–лимфоциты CD4CD8 и тучные клетки. В ответ типа II не вовлечены активированные макрофаги. За исключением патологических случаев IgE–зависимых аллергических реакций иммунный ответ типа II принято рассматривать как противовоспалительный. Очевидно, что и при этом подходе дихотомия выглядит как сильное упрощение реальности. Тем не менее, к сожалению, до сих пор настойчивое желание «разложить на две полки» болезни человека присутствует в практической медицине. По наиболее распространённой версии патологические процессы с превалированием типов I (Th1) или II (Th2) иммунного воспаления делят так, как показано в табл. 7.14 (на отдельных примерах).

Таблица 7.15. Патологические процессы с преобладанием типа I или II иммунного воспаления

  Примеры заболеваний с преобладанием иммунного воспаления, зависящего от
Группы нозологии Th1 (I) (макрофагальное воспаление — ГЗТ, гранулемы) Th2 (II) (Тh2–зависящее воспаление — экссудативное, эозинофильное и др.)
Аутоиммунные заболевания Тиреоидит Хасимото; офталъмопатия; сахарный диабет типа I; рассеянный склероз; ревматоидный артрит Системный склероз
Инфекционные заболевания и осложнения Гастрит Helicobacter pylori; боррелиоз Лайма; хронический гепатит С Корь
Первичные иммунодефицита Неизвестно Синдром Оменна
Разные Острое отторжение аллотрансплантата; острая болезнь «трансплантат против хозяина «; саркоидоз; апластическая анемия; привычные аборты Атопические заболевания; хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»

Взаимоотношения и взаимодействия клеток in vivo намного сложнее и соответственно труднее для понимания, чем разнообразие клонов лимфоцитов in vitro. Об этом не следует забывать, планируя терапевтическое вмешательство в иммунный ответ in vivo с помощью препаратов цитокинов или их индукторов. Для иллюстрации приведём лишь несколько примеров результатов экспериментов на мышах in vivo (в том числе мышах с нокаутом генов цитокинов), которые выглядят как противоречащие упрощенной парадигме хелперов типов I и II:






Дата добавления: 2016-07-18; просмотров: 1451; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ


Поиск по сайту:

Воспользовавшись поиском можно найти нужную информацию на сайте.

Поделитесь с друзьями:

Считаете данную информацию полезной, тогда расскажите друзьям в соц. сетях.
Poznayka.org - Познайка.Орг - 2016-2020 год. Материал предоставляется для ознакомительных и учебных целей. | Обратная связь
Генерация страницы за: 0.058 сек.