Биологические свойства пар «цитокин — клетка–мишень» 3 глава

1) у мышей с нокаутом генов ИФН–g и ИЛ–4 нет нарушений функций, приписываемых Th2;

2) у мышей с нокаутом гена ИЛ–4 нарушены цитотоксические процессы, приписываемые Тh1;

3) нокаут гена ИФН–g у мышей линии NOD (с генетически предопределённым диабетом типа I) не предотвращает развития диабета (Тh1–патогенез);

4) при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у мышей (Тh1–патогенез) инъекции ИФН–g предотвращают манифестацию клинических симптомов, а введение нейтрализующих АТ к ИФН–g усиливает проявление патологического процесса.

Подобных примеров достаточно много, и они показывают, что природа навсегда останется сложнее любых парадигм. Уже хорошо, что нам дано понемногу её узнавать, хорошо бы ещё при этом использовать наши знания для сохранения того, что осталось от природы как она есть, а не переделывать её неведомо во что.

7.5.2. Факторы, определяющие терминальную дифференцировку иммунных Т4–лимфоцитов (иммунное отклонение)

Как только было установлено, что иммунные Т4–лимфоциты функционально неодинаковы и разные лимфоциты продуцируют различные эффекторные цитокины, возник вопрос: от каких конкретно факторов зависит, какой вариант иммунного Т4–лимфоцита получится. На сегодня об этом сложились более или менее определённые представления. Для выживания особи полезен тот вариант иммунного воспаления, который адекватен природе патогена и вызываемых им повреждений собственных тканей. Тип иммунного воспаления зависит от типа цитокинов, продуцируемых иммунными T–лимфоцитами. Тип дифференцировки последних в свою очередь зависит от сигналов, полученных ими от АПК. Характер активации АПК зависит от биохимических характеристик и дозы патогена, его биологических свойств и путей попадания в организм. Если рассмотреть эти процессы не с конца, а с начала, то получится следующая простая последовательность:

* Различные патогены по-разному связываются с разными АПК, по-разному процессируются в АПК и по-разному активируют АПК.

** По-разному активированные АПК продуцируют различные цитокины, предназначенные для воздействия на T–лимфоциты. Кроме того, концентрации Аг на АПК могут значительно различаться.

*** Таким образом, и Аг, и цитокиновый сигнал со стороны АПК на T–лимфоцит определят направление дифференцировки иммунного T–лимфоцита.

**** Дифференцированные иммунные T–лимфоциты по-разному индуцируют различные варианты иммунного воспаления в тканях.

Условия развития иммунного воспаления типа I (зависимого от Тh1, CD8⁺ ЦТЛ). Свойства патогена (в том числе его проникающая способность) таковы, что на АПК — дендритных клетках — создаётся высокая концентрация патогенного материала. Так происходит при внутриклеточных инфекциях — вирусных и ряда бактериальных. В активированных высокой дозой патогена дендритных клетках происходит следующее:

1) они процессируют и экспрессируют в большом количестве комплексы Аг+MHC;

2) в миелоидных дендритных клетках синтезируется быстро и много ИЛ–12. Лимфоидные дендритные клетки продуцируют существенно меньшие количества ИЛ–12, но зато более продолжительное время. Именно ИЛ–12 в настоящее время рассматривают как главный регулятор дифференцировки иммунных T–лимфоцитов в продуцентов ИФН–g. Ген ИФН–g активируется к транскрипции в первую очередь по сигналу от Рц для ИЛ–12;

3) на дендритных клетках экспрессируются все необходимые для связи с T–лимфоцитом корецепторы — B7.1, B7.2, CD40 и молекулы адгезии для формирования синапса. В результате большая доза Аг + достаточные количества ИЛ–12 — два необходимых и, возможно, достаточных условия для индукции дифференцировки T–лимфоцитов в продуцентов ИФН, т.е. CD4⁺ Th1.

Биологические эффекты, вызываемые ИФН–g, как раз такие, какие нужны, чтобы убить клетки, инфицированные изнутри:

Ú прямой противовирусный эффект на уровне ферментов нуклеиновых кислот (2'–5'-олигоаденилатсинтетаза и др.);

Ú сильная стимуляция макрофагов, соответственно повышенный синтез токсичных продуктов макрофагов;

Ú стимуляция NK.

Кроме того, ИФН–g поддерживает переключение синтеза иммуноглобулинов в B–лимфоцитах на IgG, который приводит Аг к фагоцитам — нейтрофилам и макрофагам, т.е. T–лимфоциты — продуценты ИФН обеспечивают в основном макрофагальный и цитотоксический типы иммунного воспаления повреждённых патогеном тканей.

Условия развития иммунного воспаления типа II (Th2–зависимого). Условия индукции дифференцировки иммунных CD4⁺ Тh2–лимфоцитов известны несколько меньше, чем таковые для Тh1. Но определённое представление все-таки есть. Тh2–лимфоциты поддерживают переключение синтеза изотипов иммуноглобулинов в B–лимфоцитах на Е, G4 и А. Для этих изотипов иммуноглобулинов есть свои клетки-партнёры среди лейкоцитов общевоспалительного назначения, имеющие на мембране Fc–Рц именно для иммуноглобулинов этих изотипов, — тучные клетки, базофилы, эозинофилы. Соответственно функциональному потенциалу этих лейкоцитов при их активации со стороны T–лимфоцитов развиваются воспалительные процессы с выраженным вазоактивным компонентом и экссудацией или характерное эозинофильное воспаление. Такого рода воспалительные процессы направлены на «перехват» растворимых компонентов патогенов (токсинов, аллергенов, химиопрепаратов), а также крупных инвазивных патогенов — гельминтов, которые не могут быть фагоцитированы макрофагами даже только из-за их размеров. Растворимые патогены в низких концентрациях могут быть связаны только растворимыми же контрреагентами — АТ. Поэтому для индукции иммунных T–лимфоцитов со специализацией Th2 в качестве АПК выступают дендритные лимфоидные клетки и B–лимфоциты. Такой вариант иммунного ответа индуцируется низкими дозами патогенов, которые внутри АПК не преумножаются и экспрессируются на мембрану в комплексах Аг+MHC в малых количествах. Цитокином-промотером дифференцировки Th2 служат ИЛ–4 и, возможно, его дублер ИЛ–13. Ранними (в ходе развития иммунного ответа) продуцентами значительных количеств ИЛ–4 являются «нулевые» T–лимфоциты CD4^–CD8^–, особая субпопуляция T–лимфоцитов с маркёрами, характерными для нормальных киллеров — CD4⁺ NK1.1⁺, тучные клетки и, возможно, какие-то ещё клетки — участники доиммунного воспаления (лимфоидные дендритные, B–лимфоциты?).

Лимфоциты CD4^–CD8^– и CD4⁺NK1.1⁺ распознают Аг в комплексах с молекулами CD1 — неполиморфными гомологами молекул MHC–I. Молекулы CD1 (5 изоформ) конститутивно экспрессированы на дендритных клетках и B–лимфоцитах (кроме того, на тимоцитах и энтероцитах).

На активированных через мембранную молекулу CD40 дендритных клетках и B–лимфоцитах экспрессируется мембранная молекула OX40–лиганд (OX40L). На Т4–лимфоцитах, не получивших стимула от ИЛ–12, экспрессируется OX40 — комплементарный партнёр для OX40L. Взаимодействие OX40– OX40L индуцирует продукцию в T–лимфоците собственного ИЛ–4 и экспрессию на этой клетке Рц для особого хемокина blr–1, который обеспечивает миграцию данного лимфоцита на территорию лимфоидных фолликулов внутри лимфатического узла (т.е. в B–клеточную зону, где анатомически локализованы дальнейшие Т—B–взаимодействия).

Для Th2 характерно ещё одно мембранное взаимодействие: CD30 со стороны T–лимфоцита с CD30L со стороны B–лимфоцита. CD30L экспрессирован, кроме B–лимфоцитов, на эозинофилах, эпителии мозговой зоны тимуса и клетках — предшественниках миелопоэза в костном мозге. Предполагают, что взаимодействие CD30–CD30L сначала активирует жизнедеятельность Th T–лимфоцита, а затем индуцирует его апоптоз.

Физиологически «правильным», т.е. потенциально защитным иммунным ответом на гельминтов является такой ответ, при котором индуцируется дифференцировка CD4⁺ T–лимфоцитов — продуцентов ИЛ–4 (Th2) и субпопуляции CD4⁺ T–лимфоцитов продуцентов ИЛ–5, цитокина, поддерживающего эозинофилопоэз и активирующего зрелые эозинофилы. Это единственный известный эффекторный механизм, убивающий гельминтов, которые проникали в ткани внутренней среды организма млекопитающих. Кишечных гельминтов организм «изгоняет» также с участием IgE, индуцирующим дегрануляцию тучных клеток в слизистой оболочке кишки. Выбрасываемый в ткани гистамин инициирует констрикцию гладких мышц стенки кишки, т.е. активную перистальтику и выброс гельминтов.

7.6. Супрессия иммунного ответа

Супрессия иммунного ответа в норме развивается как процесс по мере элиминации причинного Аг из организма. Конкретные механизмы супрессии включают несколько компонентов.

· Элиминация Аг означает устранение исходного причинного фактора активации лимфоцитов через TCR и BCR: новые неиммунные лимфоциты становится «нечем» активировать.

· Терминально дифференцированные лимфоциты имеют ограниченное время жизни и погибают по механизму апоптоза, «отработав» свою программу. Плазматические клетки из B–лимфоцитов живут от 3 дней до нескольких недель и не больше. CD8⁺ ЦТЛ и CD4⁺Thl/Th2, будучи вполне дифференцированными и отработав свою эффекторную программу, погибают тоже по механизму апоптоза. В «продвинуто» дифференцированных лимфоцитах снижается экспрессия антиапоптозных генов, защищающих лимфоцит от апоптоза на время иммуногенеза, и в высокой концентрации экспрессируются Рц, связанные внутри клетки с «генами смерти», т.е. с биохимической машиной апоптоза, а именно: молекула Fas (CD95), Рц для глюкокортикоидных гормонов, Рц для TNF–a. Следовательно, глюкокортикоидные гормоны, TNF–a и FasL в определённое время от начала развития иммунного ответа становятся факторами физиологической иммуносупрессии.

· Одновременно активированные лимфоциты неантиген–специфичных клонов быстро погибают по механизму апоптоза. Это — феномен индуцированной активацией клеточной смерти.

· Известно несколько конкретных механизмов торможения активности лимфоцитов и активированных лимфоцитами лейкоцитов через определённое время от начала иммунного ответа. В первую очередь это T–лимфоциты–регуляторы (Т_r), т.е. CD4⁺ T–лимфоциты, продуцирующие значительные количества иммуносупрессорных цитокинов — ИЛ–10 и ТФР–b1.

· ИЛ–4 и ИЛ–13, продуцируемые тучными клетками, CD4^–/ CD8^– T–лимфоцитами, а также дифференцированными Th2, ингибируют дифференцировку Th1 из Th0.

· ИФН–g — продукт дифференцированных Тh1 — ингибирует дифференцировку Th2 из Th0.

· АТ класса G, достигнув определённых концентраций в жидких средах организма, через специальный ингибирующий Рц FcgRIIB, экспрессированный на дифференцированных B–лимфоцитах, подавляют биосинтез иммуноглобулинов в данном лимфоците и его прогрессию в плазмоцит. Для реализации ингибирующего эффекта необходимо, чтобы произошла коагрегация Рц FcbRIIB с BCR, которую могут осуществить либо Аг, либо антиидиотипические АТ (последнее более реально на поздних этапах иммунного ответа). В клинической практике это явление используют для профилактики резусконфликта: если резусотрицательной женщине ввести антирезусантитела до того, как эритроциты плода успеют попасть в кровь матери, то иммунный ответ матери на резусантиген будет подавлен.

· На B–лимфоцитах есть ещё один ингибирующий Рц — CD22. Это димерная молекула с a–цепью (мол. масса 130 тыс.) и b–цепью (мол. масса 120 тыс.), экспрессирующаяся только на зрелых B–лимфоцитах. В эксперименте ингибирующий сигнал с этого Рц получают гомотипной агрегацией его АТ анти–CD22. Естественный лиганд неизвестен.

· На T–лимфоцитах ингибирующими Рц являются CTLA–4 (лиганды B7.1 и B7.2) и на некоторых ЦТЛ — KIR–Рц (лиганды — молекулы MHC–I). На некоторых T–лимфоцитах выявляют FcgRIIB, несущий, как известно, в цитоплазматическом участке ITIM-последовательности (ингибиторные).

· В нужное время созревают и в определённых местах в организме функционируют особые T–лимфоциты-киллеры с признаками NK, на которых экспрессировано много Fas–лиганда. Связывая Рц Fas на активированных T–лимфоцитах, эти «аутокиллеры» индуцируют апоптоз активированных T–лимфоцитов. Таких аутокиллеров много в печени. Вероятно, их природная роль — ликвидировать приносимые с кровью воротной вены лимфоциты, активированные в тканях кишки пищевыми Аг. При экспериментальном анастомозе между v. porta и v. cava inferior у животного невозможно индуцировать так называемую оральную толерантность, которая в норме — закономерное явление. У пациентов с портакавальным шунтом в крови появляются АТ (которых в норме не бывает) к кишечным бактериям-симбионтам.

Печень вообще в определённом отношении иммуносупрессорный орган. В печени локализована большая часть всех NK организма, причём преобладает одна из двух больших субпопуляций NK, а именно CD56^много CD16^–, тогда как в крови и красной пульпе селезёнки преобладают NK с фенотипом CD56^мало CD16⁺. На NK печени экспрессировано много Fas–лиганда. На клетках эндотелия синусоидов печени экспрессировано много особого лектина, называемого галектин–1, который, возможно, также является индуктором апоптоза активированных лимфоцитов. Возможно, это объясняет тот факт, что чужеродные трансплантаты печени не отторгаются.

Иммуносупрессорные эффекты, производимые T–лимфоцитами-киллерами и модельно проявляющиеся в определённых экспериментальных системах, в начале 70-х годов послужили предпосылкой для введения понятия «T–супрессоры» для обозначения отдельной функционально обособленной субпопуляции T–лимфоцитов. Их «паспортной» характеристикой считали мембранную молекулу CD8⁺. Как таковое это понятие в настоящее время претерпело изменения. CD8⁺ T–лимфоциты по функции относят к ЦТЛ. Но свойства любого лимфоцита — не статичное понятие: любой лимфоцит непрерывно развивается в соответствии с окружающими условиями. Так вот, по крайней мере два типа лимфоцитов, если не все, в условиях внешней стимуляции системы начинают в какой-то момент времени в больших количествах продуцировать цитокины, ингибирующие пролиферацию или функциональную активность других клеток, участвующих в иммунном ответе. В таком состоянии их можно называть T–супрессорами. Один тип таких лимфоцитов CD4⁺, продуцирующий много ТФР–b1. Иногда их называют Th3. Второй тип «супрессоров», которые называют T–регуляторами типа 1 (Tr1), это T–лимфоциты (вероятно, субпопуляция CD4⁺), развивающиеся в присутствии ИЛ–10, отличаются тем, что продуцируют большие количества того же ИЛ–10. Последний значительно снижает активность макрофагов, в том числе продукцию макрофагами ИЛ–12, без которого тормозится развитие CD4⁺ Th1 и, следовательно, развивается супрессия иммунного ответа Тh1–типа.

Тh1–лимфоциты могут убивать B–лимфоциты, активированные на тот же Аг через взаимодействие FasL—Fas (и тогда такие CD4⁺ Th1 можно назвать T–супрессорами).

Кроме того, можно считать «профессиональными супрессорами» местные органные субпопуляции NK и NK–подобных T–лимфоцитов в печени и децидуальной оболочке плода в беременной матке.

Супрессия активности лейкоцитов — исполнителей деструктивной фазы иммунного ответа достигается теми же двумя путями, что и в случае лимфоцитов: апоптозом по мере «изношенности» и подавлением активности с определённых Рц определёнными лигандами. Самые короткоживущие лейкоциты — это нейтрофилы. Они погибают физиологическим апоптозом через 4–12 ч после выхода из костного мозга в циркуляцию. В очагах воспаления в тканях нейтрофилы погибают ещё быстрее. Другие лейкоциты живут дольше, особенно тканевые макрофаги. Поэтому есть биологические механизмы подавления активности, по крайней мере макрофагов и тучных клеток. Но после активной деструктивной работы погибают и они, а их места занимают свежие одноимённые клетки, пришедшие из костного мозга через кровь: в случае макрофагов — это моноциты, в случае тучных клеток — предшественники тучных клеток. Эозинофилы и базофилы развиваются из общей клетки–предшественницы. В норме в крови их мало: эозинофилов около 3% от общего числа лейкоцитов крови (т.е. около 200 в 1 мкл с разбросом от 0 до 500), базофилов ещё меньше — 0,5% (т.е. около 40 в 1 мкл с разбросом от 0 до 150). Лейкопоэз этих клеток в костном мозге индуцируют цитокины активированных T–лимфоцитов, а также тучных клеток в соответствии с текущими запросами организма. Факторы пролиферации клеток — предшественников эозинофилов и базофилов — ИЛ–3 и GM–CSF. Специфическим фактором дифференцировки клеток–предшественниц в сторону эозинофилов является ИЛ–5. Дифференцировка клеток–предшественниц в сторону базофилов поддерживается, вероятно, цитокином ТФР–b в присутствии ИЛ–3. После активации эозинофилов и базофилов адекватными для них стимулами наступает их дегрануляция, при которой их специальные биологически активные вещества выбрасываются из клетки в окружающую среду, а сами лейкоциты погибают.

Известны следующие факторы и механизмы подавления активности лейкоцитов.

1. ИЛ–10, продуцируемый дифференцированными иммунными CD4⁺ Т_r–лимфоцитами, ингибирует активность макрофагов.

2. ИЛ–4/STAT6 индуцирует в макрофагах биосинтез антагониста Рц для ИЛ–1.

3. На тучных клетках выявлено по крайней мере 3 ингибирующих Рц. Один gp49B1, лиганд неизвестен (возможно MHC–I–подобные молекулы). Второй — уже известный по B–лимфоцитам FcgRIIB, лигандом для которого являются иммунные комплексы Аг с IgG. Третий — MAFA (mast cell–associated function antigen). Лиганд для MAFA неизвестен, но этот Рц конститутивно ассоциирован в мембране клетки с FceRI — высокоаффинным активирующим Рц для IgE.

Вообще в настоящее время описано не менее 15 мембранных молекул, которые выполняют функциональную роль негативных корецепторов. Их объединили в семейство молекул SIRP (SIgnal–Regulatory Proteins). По структуре их относят к надсемейству иммуноглобулинов. У всех этих молекул в цитоплазматическом участке содержится от 1 до 4 модулей ITIM. Эти негативные корецепторы сопутствуют всем Рц для факторов роста, а также обнаружены при Рц для гормонов (например, инсулина), взаимодействующих внутри клетки с тирозинкиназами.

7.7. Иммунологическая толерантность

Феномен иммунологической толерантности был открыт в 50–е годы П. Медаваром на искусственной модели. В эксперименте он ввел новорождённым мышам клетки аллогенного костного мозга. Если наступало приживление трансплантата, а оно наступало в большинстве случаев, то мыши-реципиенты становились полностью толерантными к трансплантату кожи (т.е. не отторгали его) от мышей — доноров костного мозга. Это соответствовало гипотезе Ф. Бёрнета о том, что в процессе дифференцировки T–лимфоцитов элиминируются аутореактивные клоны. В 1960 г. оба исследователя получили Нобелевскую премию. Толерантность, наблюдаемая П. Медаваром, существовала, пока донорский костный мозг персистировал в организме реципиента. Если со временем он отторгался, то исчезала и толерантность к одноимённым кожным трансплантатам. Молекулярные механизмы толерантности оставались загадкой все прошедшее с тех пор время, по сути и до сих пор.

Иммунологическая толерантность — отсутствие активации лимфоцитов (и соответственно продукции ими эффекторных молекул) при наличии в доступном им пространстве специфического Аг.

Под иммунологической толерантностью организма в литературе часто понимают отсутствие иммунного ответа организма на определённый(ые) Аг(ы). Но в таких случаях, чтобы не путать одно с другим, требуется весьма много оговорок и пояснений. Например, отсутствие иммунного ответа на Аг малярийного плазмодия у людей, не имеющих в своём геноме определённого аллеля определённого гена MHC (а именно HLA–B53), имеет следствие отсутствие иммунного ответа на малярийный плазмодий. Но это не иммунологическая толерантность, потому что лимфоцитам таких людей даже и не предоставляется возможность попробовать распознать Аг малярийного плазмодия, поскольку не образуются комплексы Аг–MHC, факт распознавания Аг вообще отсутствует. Хотя специфичность отсутствия иммунного ответа по Аг в данном случае есть, но за пределами иммунной системы. Поэтому об иммунологической толерантности говорить нелогично. По нашему мнению, иммунологическую толерантность правильнее определять на уровне состояния лимфоцита, от которого перейти на уровень организма уже проще.

В природе толерантность лимфоцитов (как отсутствие ответа на доступный Аг) нужна только по отношению к веществам, т.е. Аг собственных неповреждённых тканей организма. Как описано в других разделах, отсутствие ответа лимфоцита на Аг достигается одним из двух механизмов:

· делецией клона — апоптозом лимфоцитов, связавших Аг TCR/BCR;

· анергией клона — отсутствием полноразмерной активации лимфоцитов, связавших Аг TCR/BCR. Анергия в свою очередь, вероятно, имеет несколько разных механизмов реализации.

Делецию клонапредставляют себе следующим образом. TCR (BCR) связал Аг, но от этого связывания в клетку пошел сигнал на апоптоз, а не на индукцию продуктивного синтеза эффекторных молекул. В результате антигенспецифичный лимфоцит погиб. Это и называют термином «делеция клона». По такому механизму элиминируются аутореактивные B–лимфоциты на «недозрелых» стадиях лимфопоэза, поскольку на этих стадиях они наверняка не получают всех необходимых костимулирующих сигналов. По такому же механизму элиминируются некоторые аутореактивные клоны тимоцитов (что называют негативной селекцией). Делецию аутореактивных клонов на стадии лимфопоэза принято называть установлением центральной толерантности.

Но вспомним T–лимфопоэз в тимусе и позитивную селекцию. В настоящее время наиболее авторитетные теоретики и экспериментаторы в иммунологии склоняются к представлению, что во время T–лимфопоэза как раз происходит строгий отбор на выживание только тех лимфоцитов, Рц которых правильно связывают комплексы «своих молекул MHC со своими пептидами». И более того, в течение всей жизни в периферических тканях тем же распознаванием того же своего поддерживаются жизнеспособность и необходимый уровень пролиферации клонов T–лимфоцитов. Опыты с трансгенными и knock–out–мышами показывают, что если прошедшие позитивную селекцию в тимусе зрелые T–лимфоциты перенести в периферические ткани организма, лишенного тех «пептидов–MHC», на которых T–лимфоциты прошли селекцию, то T–лимфоциты в такой «периферии», по остальным признакам вполне сингенной, долго не живут и быстро погибают. То же показано в экспериментах для B–лимфоцитов.

Таким образом, не всякая пролиферация лимфоцита обязательно сопряжена с активацией в нем синтезов эффекторных молекул. Долгосрочное выживание лимфоцитов в периферических тканях обеспечивается частичной активацией, «тихой» базальной пролиферацией без продукции эффекторных молекул. Продуктивная же активация лимфоцита развивается, если, кроме комплексов «свои пептиды — MHC», он связал, может быть, не более 1% от общего количества лигандов для TCR (остальные 99% — «свои») комплексы «чужих пептидов со своими MHC», но главное — корецепторные взаимодействия с активированной АПК.

Как известно, одного только факта связывания TCR/BCR с Аг недостаточно для продуктивной активации лимфоцита. Необходимы костимулирующие сигналы от корецепторных молекул. Костимулирующие же молекулы экспрессируются, во-первых, не на всех клетках, а только на профессиональных АПК. Сверхпороговый уровень экспрессии костимулирующих молекул достигается только в условиях их внешней стимуляции. Наиболее очевидным фактором такой внешней стимуляции АПК является доиммунное воспаление покровных тканей, повреждённых внедрившимся внешним патогеном (в естественных условиях — инфекционным). Таким образом, если организм чист изнутри, ни травма, ни инфекция не инициирует доиммунного воспаления, то иммунологическая толерантность лимфоцитов (с любыми Рц) к своим тканям — единственно возможное состояние лимфоцитов.

Есть ещё одно явление, от которого следует дифференцировать иммунологическую толератность или её отсутствие. Это иммуносупрессия как подавление уже состоявшегося иммунного ответа. При толерантности продуктивная активация антигенспецифичного клона лимфоцитов и не начинается. При супрессии продуктивная активация клона начинается, реализуется, затем подавляется. Механизмы супрессии по названию те же, что и механизмы толерантности — делеция клона апоптозом или подавление внутриклеточного метаболизма сигналами с тормозных Рц (имеющих ITIM), но происходят эти два процесса (толерантность и супрессия) совсем на разных этапах лимфопоэза и иммуногенеза лимфоцитов, следовательно, по крайней мере они нетождественны. Это трудно запомнить, но нужно иметь в виду при попытках трактования патогенеза аутоиммунных заболеваний и заболеваний, которые называют аутоиммунными, хотя они таковыми не являются, а лишь содержат в своём патогенезе компонент хронического иммунного воспаления, протекающего с альтерацией тканей.

7.8. Отторжение трансплантата

Трансплантацией называют пересадку тканей или органов, хирургически изъятых из одного организма (донора), во внутреннюю среду другого организма (реципиента). Если трансплантацию делают между организмами одного вида, то её называют аллотрансплантацией, а Аг тканей — аллоантигенами, реакцию иммунной системы — соответственно ответом на аллоантигены.

Трансплантации органов — ятрогенное действие, не имеющее естественных аналогов в природе. Тем не менее в медицинских целях трансплантацию производят не так уж редко. Однако приживление трансплантированных органов в большой степени зависит от эффективности медикаментозной иммунодепрессии (со всеми побочными эффектами).

Отторжение трансплантата с клинической точки зрения бывает:

1) сверхострое — на операционном столе;

2) острое — в течение первых месяцев после пересадки;

3) отсроченное — через несколько лет после пересадки.

Сверхострое отторжениепроисходит во время или вскоре после операции. При этом развивается окклюзия кровеносных сосудов, связывающих трансплантат с телом. Это случается, если организм реципиента уже был иммунизирован Аг донора или Аг, перекрестно реагирующими с Аг донора, и у реципиента в крови есть достаточное количество АТ к тканевым Аг стенок сосудов или клеток крови донора. Эти АТ немедленно «садятся» на стенки сосудов трансплантата, активируют комплемент и систему коагуляции крови, что влечет за собой быстрый тромбоз сосудов и отключение органа.

Острое отторжение — это нормальный первичный иммунный ответ на трансплантат при отсутствии медикаментозной иммуносупрессии. В деструкцию трансплантата могут быть вовлечены все известные эффекторные механизмы иммунного воспаления — антителозависимые (АЗКЦТ, активация комплемента иммунными комплексами и др.) и антителонезависимые (CD8⁺ ЦТЛ; Th1 ® макрофаги/ГЗТ; Тh2 ® ИЛ–5 ® эозинофилы).

Отсроченное отторжениепо механизмам аналогично острому, но только в результате эффективной иммуносупрессии индукция иммунного ответа откладывается на несколько лет.

Но вот, что такое нормальный ответ в неестественной системе? Описание феноменологии отторжения трансплантатов лет на 100, а может быть и не одну тысячу, опередило хоть какое-то теоретическое понимание механизмов. Отторжение трансплантата, очевидно, зависит от функций Tab–лимфоцитов, поскольку у бестимусных мышей nude аллогенные трансплантаты не отторгаются. АТ играют роль в отторжении, только если ответ на трансплантат уже не первичный (вышеописанное сверхострое отторжение). Однако как понять этот факт, если Tab позитивной селекцией в тимусе отобраны для распознавания любого Аг только в комплексе со своими молекулами MHC, а на трансплантате экспрессированы чужие MHC. Следовательно, естественно было бы, если бы Tab реципиента не замечали присутствие трансплантата. Так и есть: 90–99% T–лимфоцитов реципиента не замечают присутствия трансплантата. Но 1–10% T–лимфоцитов ошибаются и принимают чужие молекулы MHC за свои (что называют перекрестной реактивностью) и активируются на продуктивный иммунный ответ. Именно поэтому эти молекулы клеточных мембран были открыты как главные, из-за которых происходит отторжение трансплантата. Если применительно к другим иммунным ответам собственно Аг считают пептид (ибо их неограниченно много), а MHC — облигатным объектом распознавания, но всего лишь «рамкой» (ибо их максимум 12 вариантов у каждого организма), то при отторжении трансплантата активация лимфоцита инициируется именно связыванием с «рамкой» и уж заодно с пептидом. Молекулы MHC потому главные при отторжении, что на них T–лимфоциты реагируют, как на суперантигены, поликлонально: 1–10% от общего числа — это много по сравнению с нормальной частотой антигенспецифичных Tab — 10^–6.