Рацемические модификации. Расщепление рацематов

Рацемическая модификация уже была определена как совокупность равных количеств правовращающих (+) и левовращающих (-) энантиомерных молекул одного и того же вещества. Очевидно, рацемические модификации существуют только на макроскопическом, а не на молекулярном уровне; отдельные молекулы, если они хиральны, являются либо право-, либо левовращающими, но не в обе стороны одновременно. В зависимости от характера фаз рацемические модификации могут быть рацемическими смесями, рацемическими соединениями (также называемыми рацематами) или рацемическими твердыми растворами. Ни один из этих терминов не следует употреблять как синоним для рацемической модификации. Следует отметить, что рацемическая модификация (или рацемическая форма) с одинаковым количеством двух типов молекул соответствует более неопределенному или неупорядоченному состоянию, чем чистый энантиомер (единственный тип молекул), поэтому при переходе от энантиомера к рацемической модификации наблюдается увеличение неупорядоченности и энтропии. Этот процесс, называемый рацемизацией, является термодинамически выгодным и может быть осуществлен различными путями (например, нагреванием или под действием кислот, оснований и металлических катализаторов). Вопросы, может ли данный энантиомер рацемизироваться и если да, то каким образом, и как рацемизация зависит от структуры и химических свойств вещества, требуют отдельного обсуждения. К сожалению, мы не можем остановиться на этом подробнее. Следует отметить, что синтез хиральных соединений из ахиральных (при отсутствии хиральных реагентов) всегда приводит к рацемическим модификациям.

Рисунок 7 – Синтез рацемических модификаций

На рис.7 приведены примеры двух наиболее общих путей создания хиральных центров в реакциях замещения и присоединения. Примером реакции замещения является синтез 2-бромпропановой кислоты бромированием пропановой кислоты. Поскольку оба атома водорода в исходной кислоте одинаково легко замещаются на бром, то два энантиомера 2-бромпропановой кислоты должны получаться в равных количествах; в результате образуется рацемическая модификация. Аналогично в реакции цианистого водорода с ацетальдегидом, приводящей к нитрилу молочной кислоты, обе стороны связи С=О легко доступны для атаки цианид-ионом, поэтому должны образовываться равные количества двух энантиомерных нитрилов молочной кислоты.

Поскольку обычно синтез приводит к рацемическим модификациям, сразу же возникает два вопроса: как получают чистые энантиомеры в лаборатории и почему многие природные вещества, такие как молочные кислоты, (+)-винная кислота, сахара (например, глюкоза), алкалоиды (например, хинин), стероиды (например, холестерин), витамины (например, аскорбиновая кислота, витамин С), полипептиды и белки (например, инсулин), нуклеиновые кислоты (например, ДНК), антибиотики (например, пенициллин) и многие другие встречаются в природе в виде одного энантиомера? Некоторые вещества, например молочные кислоты, встречаются в природе в виде обоих энантиомеров, но в различных источниках и обычно не находятся вместе в виде рацемической модификации.

Что касается получения чистых энантиомеров в лаборатории, то для этого существует несколько методов, но все они, кроме первого, требуют наличия других чистых энантиомеров из природных источников. Первый метод – это механическое разделение энантиомерных кристаллов. Примером может служить расщепление винной кислоты, впервые проведенное Пастером и описанное выше. Под термином расщепление подразумевается разделение рацемической модификации на энантиомеры. Разделение энантиомерных кристаллов – единственный метод расщепления, не требующий другого хирального вещества (см.выше), однако он не является общим (только в случае рацемических смесей, но не рацемических соединений или твердых растворов, энантиомеры кристаллизуются раздельно). Даже в тех случаях, когда этот метод применим, проведение его трудоемко, поскольку требует выращивания больших кристаллов; кроме того, трудно или иногда фактически невозможно различить кристаллы противоположной конфигурации. Поэтому обычно используются другие методы, из которых наиболее важным является расщепление через диастереомерные соли или с помощью ферментов.

При расщеплении через диастереомерные соли расщепляемое соединение сначала превращают с помощью соответствующей химической реакции в кислоту или основание (если расщепляемое соединение уже является кислотой или основанием, то эта первая стадия не требуется). Предположим теперь, что расщепляемое соединение представляет кислоту (±) – А, которая реагирует в растворе с оптически активным основанием (-) – Б (обычно, но не обязательно природного происхождения, например, бруцином). При этом образуются две соли – (+)-А^. (-)-Б и (-)-А^.(-)-Б. ( Необходимо помнить, что хотя (±)-А является рацемической модификацией, она состоит из индивидуальных молекул (-)-А и (+)-А). Поскольку соли представляют собой диастереомерные соединения, то они, как правило, отличаются по физическим свойствам (см. выше); например, они могут иметь различную растворимость и одна из солей может кристаллизоваться лучше другой. Менее растворимую соль ( допустим, (+)-А^.(-)-Б) отфильтровывают, кристаллизуют до чистого состояния и, наконец, разлагают сильной кислотой, чтобы получить чистый энантиомер (+)-А. Расщепляющий агент (-)-Б обычно можно регенерировать и использовать снова. Более растворимую соль (-)-А^.(-)-Б иногда можно также довести несколькими кристаллизациями до чистого состояния, но обычно выделяют оптически нечистую (-)-А действием кислоты и очищают превращением в другую, менее растворимую, соль, например (-)-А^.(+)-Б (если имеется антипод первоначально использованного расщепляющегося агента; в случае бруцина это невозможно); или (-)-А^.(-)-В (где (-)-В – другое оптически активное основание, например, цинхонидин), которую кристаллизуют до получения чистой соли и после разложения получают чистую (-)-А.

При использовании ферментов возможны различные пути. Обычно они основаны на том, что в живых организмах ферментативные системы реагируют с тем энантиомером, который встречается в природе. Например, Пастер обнаружил, что грибок плесени Penicillium glaucum разрушает природную (+)-винную кислоту, но не разрушает (-)-энантиомер, который не встречается в природе. Если в синтетическую (±)-винную кислоту внести эту плесень, то разрушаются молекулы (+)-кислоты и в растворе остаются молекулы (-)-кислоты; таким путем из ферментированной смеси получают чистую (-)-кислоту. Причина, по которой хиральный фермент реагирует с одним из двух энантиомерных субстратов, была объяснена выше. В другом случае вместо разрушения один из двух энантиомеров подвергается химическому превращению. Например, при расщеплении синтетических α-аминокислот на оптически активные аминокислоты (из которых построены все природные белки) рацемическую кислоту сначала ацилируют и получают рацемическую ациламинокислоту. Последнюю затем гидролизуют в присутствии фермента ацилазы, получаемого из почек свиньи. Ферментативный гидролиз затрагивает только ацетильные производные природных (обычно S) аминокислот; эти аминокислоты получаются таким образом в свободном состоянии и легко отделяются от оставшихся производных (R)-аминокислот. Свободные (R)-аминокислоты можно получить гидролизом оставшихся (R)-ацетиламинокислот обычными химическими методами (например, в присутствии соляной кислоты).

В настоящее время широкое распространение получило хроматографическое расщепление, расщепление кристаллизацией из оптически активных растворителей, асимметрические превращения или асимметрические синтезы (в отсутствие ферментов) и т.п., причем последний метод развивается особенно интенсивно.

Одним из интересных аспектов расщепления является то, что оно заключает в себе «размножение», а не создание хиральности. И действительно, относительно небольшое количество расщепляющегося агента (например, оптически активного основания или фермента) позволяет расщепить довольно большое количество рацемического вещества при наличии достаточного времени. Однако остается вопрос о первичном источнике хиральных веществ в природе. Имеется две возможности. Одна – это процесс, аналогичный механическому разделению энантиомеров, проведенному Пастером, с тем отличием, что в насыщенный раствор рацемического соединения вносится затравка – кристалл одного из энантиомеров или псевдоморфный кристалл (кристалл другого вещества с аналогичной решеткой). Зародышевый кристалл может образоваться случайно и самопроизвольно (как это происходит при других самопроизвольных кристаллизациях); можно использовать псевдоморфный хиральный кристалл такого вещества, как мочевина, молекула которой не является хиральной, а кристаллы хиральны. Если после внесения затравки одного энантиомера маточный раствор отделить (например, декантировать) от кристаллов энантиомера, то тем самым достигается расщепление. Другая возможность появления оптически активных веществ – это ассиметрический синтез в присутствии асимметрического физического фактора, например циркулярнополяризованного света, образующегося при отражении обычного света от поверхности озера. Показано, что фотохимические реакции, проходящие под влиянием циркулярнополяризованного света, приводят к оптически активным соединениям.