Воспаление: этиология, патогенез. Роль цитокинов в воспалении

Воспаление – типический патологический процесс, возникающий в ответ на повреждение и проявляющийся развитием комплекса сосудисто-тканевых расстройств.

Существует более развернутое определение термина «воспаления», которое отражает суть изменений в очаге повреждения при воспалении.

Воспаление – это сложившаяся в ходе эволюции ответная реакция живых тканей в ответ на местное повреждение, состоящая из сложных поэтапных изменений системы крови, микроциркуляторного русла и соединительной ткани, которая заключается в изоляции и удалении повреждающего фактора, замещении дефекта и восстановлении структуры тканей.

Общие закономерности развития воспаления проявляются всегда, независимо от его причины, локализации, вида организма и его инди­видуальных особенностей, поэтому воспаление относится к типическим патологическим процессам.

Факторы, вызывающие воспаление, называют флогогенными. К ним относятся любые факторы, которые способны вызвать повреждение тканей: 1) физические (механические - травма, термические - действие высоких и низких температур, радиация, ульт­рафиолетовое излучение); 2) химические (кислоты, ще­лочи, соли тяжелых металлов, фенолы, альдегиды); 3) биологи­ческие (микроорганизмы: вирусы, бактерии, простейшие, грибы, а также паразиты).

Основными местными признаками воспаления являются: боль, отек, краснота, повышение температуры и нарушение функции, которые составляют пентаду Цельса- Галена.

К общим признакам воспаления, отражающим ответную реакцию всего организма на местное повреждение, относятся:

- Лихорадка - обусловлена выделением лейкоцитами при фагоцитозе вторичных пирогенов ( ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, гамма- интерферона) и их действием на центры терморегуляции.

-Лейкоцитоз - остром воспалении в зависимости от вида флогогенного фактора могут развиваться различные виды лейкоцитоза. В основе этой реакции лежат выход лей­коцитов из красного костного мозга в кровь, а также стимуляция лейкопоэза.

- Изменение белкового состава крови: повышение содержания в крови "белков острой фазы воспа­ления", обуславливающих ответную реакцию организма на альтерацию (ИЛ-1, С-реактивный белок, Т-кининоген, апоферритин), а также активация плазменных факторов воспаления.

- Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) - связано с увеличением содержания в плазме крови грубодисперсных белков (глобулинов, фибриногена), в результате чего уменьшается поверхно­стный отрицательный заряд эритроцитов, происходит их агрегация и оседание.

-Интоксикация - обусловлена поступлением в системный кровоток токсичных продуктов альтерации из очага воспаления и распространением их по организму.

В зависимости от уровня реактивности организма, воспаление может быть нормергическим, гиперергическим и гипоэргическим.

Условно в развитии воспаления выделяют 3 стадии:

1. Стадия альтерации (повреждения).

2. Стадия сосудистых расстройств, включающая нарушения микроциркуляции с явлениями экссудации (выход жидкой части крови) и эмиграции лейкоцитов (выход их из кровяного русла в ткани).

3. Стадия пролиферации (размножения клеток соединительной ткани).

Указанные процессы не являются строго последовательными, поскольку они перекрываются во времени.

Различают первичную и вторичную альтерацию. Первичная альтерация обусловлена повреждением мембран клеток и мембран клеточных органелл в очаге воспаления флогогенным фактором. Вторичная альтерация - это повреждение ткани, возни­кающее в результате действия факторов, которые образовались вследствие первичной альтерации. К развитию вторичной альтерации приводит тканевая гипоксия, обусловленная комплексом микроциркуляторных расстройств в очаге воспаления. Вторичной альтерации также способствует появление в очаге воспаления перекисных соединений, свободных радикалов, ферментов (протеаз, эстераз, гиалуронидазы), разрушающих клеточные органеллы (митохондрии, рибосомы), в результате чего происходят летальные нарушения энергетики клеток и их гибель. В очаге воспаления наблюдается ацидоз и гиперосмия, гиперонкия.

В результате альтерации тканей в очаге воспаления появляются биологически активные вещества - медиаторы воспаления, определяющие его патогенез.

Медиаторы воспаления подразделяют по их происхождению на 2 группы:

1) клеточные медиаторы воспаления, поступающие в очаг воспаления при разрушении различных клеток.

2) плавающие, циркулирующие в крови, представленные белковыми системами плазмы крови, активирующимися при воспалении.

К клеточным медиаторам воспаления относятся следующие:

1) При повреждении тучных клеток и базофилов в очаг воспаления поступают – гистамин и серотонин (вызывают расширение капилляров, увеличение их проницаемости, чувство боли);

- ацетилхолин, способствует расширению артериол и возникновению артериальной гиперемии;

- гепарин, антикоагулянт прямого действия;

- различные пептидазы, расщепляющие белки;

- из тучных клеток в очаг воспаления поступают эозинофильный и нейтрофильный хемотаксические факторы.

2) при повреждении лейкоцитов в очаг воспаления поступают лейкокинины лейкоцитарного происхождения:

- МРС анафилаксии, состоящая из лейкотриенов, действует подобно серотонину;

- ФАТ, усиливает агрегацию тромбоцитов, активирует ПОЛ в очаге воспаления и повреждение клеток, увеличивает проницаемость микрососудов;

- протеазы (эластаза, коллагеназа), способствующие разрушению базальной мембраны сосудов и повышению ее проницаемости.

3) медиаторы, поступающие в очаг воспаления при повреждении моноцитов и лимфоцитов называются цитокины. По биологическому эффекту цитокины делят на три группы:

- лимфотоксины ( ФНО, гамма- интерферон), способствуют фагоцитозу, усиливая киллерные свойства фагоцитов.

-митогенные факторы (ИЛ1- ИЛ-15) обеспечивают пролиферацию и созревание иммунных лимфоцитов.

- факторы, изменяющие течение иммунных реакций (МИФ-фактор, ИЛ-8, ИЛ-6, интерфероны), способствуют миграции лейкоцитов в очаг воспаления.

Цитокины (ИЛ-1,ИЛ-6, ФНО, гамма-интерферон) являются эндопирогенами и вызывают лихорадку при воспалении.

4) при повреждении тромбоцитов в очаг воспаления поступают:

- серотонин, гистамин, тромбоксан А₂ (усиливает агрегацию тромбоцитов).

- факторы, принимающие участие в процессе свертывания крови: тромбопластин; фактор Виллебрандта, активатор фибринолиза и др.

5) при повреждении клеток АПУД-системы, в очаг воспаления поступают биогенные амины (гистамин, серотонин).

6) из эндотелиоцитов сосудов в очаг воспаления выделяются:

- ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ФАТ, γ-интерферон,

- ростковые факторы (фактор роста фибробластов – ФРФ),

- адгезивные молекулы – b₂-интегрин и L-селектин, необходимые для краевого стояния лейкоцитов,

- PGI₂ (простациклин) и (NO), вызывающие расширение микрососудов.

Плавающие медиаторы воспаления представлены белками 3 систем крови: системы свертывания крови, кининовой системы, системы комплемента. Они в норме находятся в крови в неактивном состоянии и активируются при воспалении.

Первым активируется фактор Хагемана при соприкосновении с поврежденным эндотелием сосудистой стенки. Он запускает процесс свертывания крови в очаге воспаления с образованием нитей фибрина.

Также фактор XII активирует еще 2 системы:

- кининовую систему с образованием каллидина и брадикинина. Предшественники кининов находятся в крови в неактивном состоянии в виде кининогенов. Для перехода кининогенов в кинины необходимы активные кининогеназы, которые образуются из прокининогеназ под влиянием фактора Хагемана.

В очаге воспаления кинины расширяют капилляры, повышают их проницаемость, усиливают микрокровоток, вызывают боль за счет раздражения нервных окончаний.

- систему комплемента – систему сывороточных белков, которые участвуют в иммунных реакциях. Система комплемента состоит из 11 белков, которые составляют 9 фракций, обозначаемых CI, С2, ... , С9.

Выделяют 2 основных механизма активации комплемента.

Классический путь (антителозависимый). Активация компле­мента связана с образованием комплексов антиген-антитело на по­верхности бактериальной клетки.

Альтернативный путь (пропердиновый). Активацию компле­мента непосредственно вызывают поли- и липосахариды бактериаль­ной стенки. Этот механизм требует участия сывороточных белков, по­лучивших название пропердина.

Активные фракции комплемента осуществляют лизис бакте­риальных клеток в результате перфорации их мембраны (например, С5а, С6а фракции).

Промежуточные продукты активации, в частности СЗЬ фракция комплемента, являются опсонинами и способствуют иммунному прилипанию и ускоряют фагоцитоз, а С4а фракция комплемента вызывает нейтрализацию вирусов. Побочные продукты активации комплемента стимулируют хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления (СЗа и С5а).

В очаге воспаления в клетках образуется группа веществ, являющихся производными арахидоновой кислоты, которые называются модуляторы воспаления. К ним относятсяпростагландины,тромбоксаны, простациклины, лейкотриены. Механизм их образования: под действием фермента фосфолипазы А₂ происходит высвобождение арахидоновой кислоты из фосфо­липидов клеточных мембран. В дальнейшем возможны два пути ее превращения: циклоксигеназныйи липоксигеназный.

В результате акти­вации циклоксигеназного пути образуются простагландины Е₂, D₂, F_2a, тромбоксаны и простациклины. Простагландины образуются практически во всех клетках. Они расширяют артериолы и суживают венулы, повы­шают проницаемость сосудистой стенки, уменьшают порог болевой чув­ствительности нервных окончаний. Тромбоксаны образуются в тромбоцитах. Они вызывают сужение артериол и агрегацию тромбоцитов.

Простациклины (PG I₂) преимущественно выделяются эндотелиальными клетками сосудов и являются антагонистами тромбоксанов. С их дей­ствием связано расширение артериол и торможение агрегации тромбо­цитов.

При активации липоксигеназного пути образуются лейкотриены С₄, D_4; Е₄ в лейкоцитах и тканевых базофилах. В очаге воспаления они стимулируют хемотаксис лей­коцитов и повышают проницаемость кровеносных сосудов.

Острое воспаление характеризуется определенной последовательностью микроциркуляторных изменений, проявляющихся развитием спазма сосудов, артериальной и венозной гиперемии, стазом. Впервые указанные изменения описал Ю. Конгейм (1867), изучая кровообращение в брыжейке ля­гушки при воспалении.

Спазм сосудов– кратковременная реакция, возникающая в результате раздражения повреждающим фактором сосудосуживающих нервных волокон, а также действия катехоламинов, что приводит к сокращению гладких миоцитов сосудистой стенки.

Артериальная гиперемияхарактеризуется умеренным расширением артериол, капилляров, увеличением линейной и объемной скорости кровотока, повышением внутрикапиллярного давления и усилением лимфообразования.

К ее возникновению приводят:

- Нейрогенные механизмы (нейротонический и нейропаралитический). Они имеют значение в первые минуты развития артериальной гиперемии.

- Влияние физико-химических факторов: ацидоза, увеличения со­держания ионов калия в ткани, гипоксии.

- Влияние продуктов метаболизма: молочной кислоты, АДФ, АМФ.

- Действие медиаторов и модуляторов воспаления: гистамина и серотонина; кининов; простагландинов и простациклинов.

По мере нарастания воспалительного процесса артериальная гиперемия сменяется венозной. Венозная гиперемия характеризуется дальнейшим расширением сосудов, замедлением кровотока микроциркуляторного русла вплоть до полной его остановки, т.е. стаза. К этому приводят:

- Внутрисосудистые факторы: 1) увеличение вязкости крови 2) свертывание крови и микротромбоз 3) краевое стояние лейкоцитов; 4) агрегация эритроцитов 5) набухание эндотелия микрососудов.

- Внесосудистые факторы: 1) сдавление венозных микрососудов отечной жидкостью 2) потеря венулами эластических свойств вслед­ствие расщепления коллагена и эластина лизосомальными ферментами 3) гиперосмия в очаге воспаления, которая способствует выходу из сосудов жидкой части крови.

Венозная гиперемия характеризуется развитием экссудации.

Экссудация – это выход жидкой части крови за пределы микрососудов в ткань. Она обусловлена:

1) повышением проницаемости микрососудов в зоне воспаления под влиянием медиаторов воспаления;

2)возрастанием гидростатического давления крови;

3)снижение внутрисосудистого онкотического давления;

4)увеличение осмотического давления в тканях и повышение их гидрофильности.

В зависимости от клеточного и биохимического состава экссудат бывает серозным, фибринозным, гнойным, геморрагическим, гнилостным, смешанным.