НАРУШЕНИЕ КОМПОЗИЦИИ БЕЛКОВ ПЛАЗМЫ, ИЛИ ДИСПРОТЕИНЕМИИ

Известно, что около 7 % белков плазмы крови составляют протеины, которые находятся в состоянии динамического равновесия между процессами продукции их в одних клетках и органах и утилизации в других.

В норме в протеинограмме выделяют 5 основных фракций – альбуминовую (54-58%, 35-45 г/л), а также 4 фракции глобулинов – a₁- (6-7 %, 3-6 г/л), a₂- (8-9 %, 4-9 г/л), b₁- (13-14 %, 6-11 г/л), g- (11-12 %, 7-15 г/л). Каждая фракция представлена многими совершенно разными по функции белками, объединенными лишь по принципу миграции в электрическом поле.

Плазменные белки синтезируются гепатоцитами и макрофагами, а g-глобулины – плазматическими клетками. Некоторые липопротеины плазмы воспроизводятся энтероцитами. Отдельные протеины, например, фактор Виллебранда синтезируются в эндотелии, а используются печенью, почками, макрофагами, энтероцитами, клетками сосудистой стенки. Приводим краткую характеристику некоторых главных плазменных белков.

Альбумин секретируется гепатоцитами, переходит в тканевую жидкость и через лимфу возвращается в кровь. Этот кругооборот составляет 20 дней. Утилизация альбумина происходит в энтероцитах, гепатоцитах, нефроцитах, альвеолоцитах и некоторых других клетках. Альбумин – единственный белок плазмы, не являющийся гликопротеидом. Его основными функциями являются формирование онкотического давления, транспорта билирубина, анионных лекарств, жирных кислот, альдостерона, гема, кальция, триптофана. Альбумин считается основным источником аминокислот.

В a₁-фракции глобулинов выделяют кислый гликопротеид и антитрипсин. Оба белка являются ингибиторами протеаз, регуляторами воспаления.

Во фракции a₁-липопротеиды входят ЛПВП и ЛПОВП. Они служат транспортными системами для холестерина, его эфиров и фосфолипидов, выполняя дренажную функцию в отношении холестерина тканей. Их содержание снижается при курении, гиподинамиии, холестазе, наследственной причине; повышенный уровень наблюдается у долгожителей, при умеренном употреблении этанола.

a₁-фетоглобулин (альфафетопротеин). Содержание этого эмбрионального белка повышается при гепатомах, тератомах и некоторых других опухолях, беременности, гепатите и циррозе. Является стимулятором тромбоцитарного фагоцитоза.

Церуллоплазмин является транспортером меди и цинка, антиоксидантом, положительным глобулином ССВР. Сюда относят также ретинолсвязывающий и тироксинсвязывающий белки-транспортеры.

a₂-фракция глобулинов включает в себя гаптоглобины, серомукоид (a₂-макроглобулин). Гаптоглобины связывают гемоглобин, способствуют его реутилизации, избегая потерь с мочой, являются антиоксидантами. Их содержание снижаются при внутрисосудистом гемолизе. Серомукоид-антиоксидант, будучи ингибитором эндопептида фибринолиза, относится к положительным белкам ООФ. Поэтому его содержание растет при формировании ответа острой фазы, у детей – при нефротическом синдроме.

b-фракция глобулинов. Содержит трансферин (сидерофилин) – транспортер железа в макрофаги, легкодоступное депо железа, прооксидант, «отрицательный» белок ССВР. Понижается при атрансферинемии, повышается при железодефиците и беременности. В этой фракции выделяют:

· b₂-микроглобулин – компонент белков ГКГС-1 класса, является антиоксидантом;

· С-реактивный белок – «положительный» белок ООФ, будучи антиоксидантом, выполняет функции опсонина и хемоаттрактанта. Ему присуща прямая бактерицидная активность;

· Гемопексин (цитохромофилин) связывает гем, способствует его реутилизации, избегая потерь с мочой, «положительный» белок ООФ.

В этой же фракции b-глобулинов находится большинство компонентов системы комплемента, фибриноген, плазминоген, b-липопротеиды.

Время жизни гликопротеидов определяется отщеплением от них остатков сиаловой кислоты ферментами сиалидазами, после чего белки связываются с клеточными рецепторами и подвергаются эндоцитозу. Уровень сиаловых кислот плазмы зависит, прежде всего, от скорости обновления неальбуминовых белков плазмы.

Типовые нарушения композиции белков плазмы известны как синдром диспротеинемии, который включает количественные нарушения: увеличение и уменьшение содержания белков – гиперпротеинемии и гипопротеинемии, соответственно. Появление в плазме качественно измененных белков именуется как синдром парапротеинемии. Изменение только глобулиновых фракций обозначают термином дисглобулинемии.

Гиперпротеинемия может быть ложной и истинной. Ложная является следствием сгущения крови (гиперосмолярная дегидратация). Истинная наблюдается практически только за счет гиперглобулинемии и при парапротеинемиях и может достигать 150-160 г/л. Менее значительным признается повышение иммуноглобулинов при действии поликлональных иммуностимуляторов.

Гипопротеинемия также может быть ложной и истинной. Ложная сопровождает гемодилюцию. Истинные делят на первичную (в том числе наследственную) и вторичную (приобретенную).

Первичная гипоальбуминеми встречается у недоношенных детей с их незрелой печенью. Крайне редким заболеванием является наследственная гипоальбуминемия (содержание альбуминов в плазме менее 30 %). Наследственная гипо- и агаммаглобулинемия наблюдается при врожденных и комбинированных В-зависимых иммунодефицитах: швейцарский тип, синдром Брутона, селективные дефициты иммуноглобулинов.

Первичная гипопротеинемия (снижение всех фракций) рано проявляется при экссудативной энтеропатии у детей с неустановленным дефектом энтероцитов. При неинфекционной диарее пациенты теряют лимфу и тканевую жидкость, богатых белком.

Вторичные гипопротеинемии. Они встречаются в основном на фоне гиперглобулинемий. Наиболее важными причинами и механизмы их формирования являются:

1. Полное и неполное голодание. Снижение содержания альбумина в плазме объясняют в большей степени ограничением его ресинтеза в печени из аминокислот, нежели прямым усилением катаболизма этого белка. Например, при квашиоркоре (белковом дефиците) гипопротеинемия особенно выражена.

2. Кишечные потери белка, затруднение всасывания аминокислот при хронических энтеритах, наследственных синдромах мальабсорбции и мальдигестии, а также при панкреатической недостаточности, латентной форме муковисцидоза.

3. Печеночная недостаточность с нарушением белково-синтетической функции, которая проявляется расстройством трансаминирования и восстановительного аминирования аминокислот. При этом возникает гипераминоацидемия, гипераминоацидурия и дефицит синтеза белков печеночного происхождения, например, при инфекционном иммунологическом поражении печени (чувствительным показателем нарушения белково-синтетической функции печени служит падение концентрации плазменных альбуминов и ряда глобулинов). Снижается содержание альбуминов (особенно в сочетании с нарушением всасывания аминокислот при вирусном гепатите А, при асците) и некоторых глобулинов – трансферрина, протромбина, фибриногена, V, VII, XI-XIII факторов свертывания, ретинолсвязывающего белка и трансферритина. Закономерно повышены фракции b₁ и g-глобулинов, отражающие действие механизмов иммунного ответа.

4. Усиленные внеклеточные потери белка, прежде всего, почками (протеинурия). В норме почечная потеря белка очень мала (до 100 мг/сут). У здорового человека первичная моча содержит небольшое количество мелкодисперсных белков с молекулярной массы менее 69000 D и пептидов, которые смогли пройти через поры базальной мембраны, однако, практически все эти белки захватываются путем пиноцитоза, гидролизуются до аминокислот и реабсорбируются. Напомним механизмы почечного фильтра, препятствующие потере белка. Это слой крупномолекулярных белков на поверхности фенестр капиллярного эндотелия, которые затрудняют фильтрацию мелких протеиновых молекул. Это значительно меньший диаметр пор базальной мембраны, чем гидратированный диаметр молекулы альбумина. К тому же, фильтрации препятствует электростатическое отталкивание между одноименным отрицательным зарядом нормальных плазменных белков и структур фильтра. По причинам протеинурия бывает преренальная, ренальная и постренальная. Чаще всего встречаются ренальные причины. Напоминаем основные почечные механизмы протеинурии:

1) повышение проницаемости почечного фильтра и возросшую фильтрацию почечных белков различного диаметра, превышающую возможности их реабсорбции (например, при остром гломерулонефрите – клубочковая протеинурия);

2) снижение реабсорбции белка в проксимальных канальцах при неизменной фильтрации (например, при классическом первичном нефротическом синдроме – канальциевая протеинурия);

3) увеличение выделения белка эпителием канальцев (например, при синдроме Фанкони);

4) комбинация всех вышеперечисленных механизмов (например, при хронических иммунопатологических состояниях). Важной характеристикой симптома протеинурии служит степень её селективности. Чем серьёзнее нарушение фильтрации, тем меньше селективности, и в моче определяется больше глобулинов. При изолированном нарушении реабсорбции степень селективности высока, и в моче определяются белки с молекулярной массой до 100 кD, из них не менее 60 % составляет альбуминовая фракция. Для дифференцировки причин протеинурии используют индекс селективности – соотношение альбумина и глобулина в моче. При значительных нарушениях фильтрации селективность низкая, альбумин в моче составляет до 50 %, g-глобулины не менее 10 %, представлены все основные фракции глобулинов. Преренальной причиной протеинурии являются парапротеинемии, которые характеризуются появлением в моче белков Бенс-Джонса.

Среди постренальных причин, в первую очередь, выделяют протеинурию, сочетанную с пиурией и гематурией при инфекциях урогенитального тракта (ранее называемая «ложная» протеинурия). Протеинурия может стать следствием гиперсекреции желез мочевыводящих путей.

Массивная протеинурия, превышающая 3,5 г/сут. (или хроническая макропротеинурия), а также высокоселективная приводят к развитию синдрома гипопротеинемии (гипоальбуминемии) и формированию нефротического синдрома.

5. К гипопротеинемии приводят чрезкожные потери белка вследствие плазморреи при ожоговой болезни, когда в значительной степени теряется Ig G.

6. Эксфолиативнй дерматит и синдром Лайела.

7. Заболевания с формированием значительных гнойных экссудатов (эмпиема, абсцесс легкого, метроэндометрит и др.).

Однако следует помнить, что при многих гнойных затяжных процессах гипопротеинемия (гипоальбуминемия с гиперглобулинемией) связана с системным действием цитокинов, вызывающих ООФ (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, кахексин и некоторые другие), которые подавляют синтез альбуминов и, в то же время, вызывают увеличение синтеза гепатоцитами и макрофагами глобулинов острой фазы. Многие из этих белков принадлежат к a- и b-глобулинам и являются антиоксидантами, медиаторами воспаления, обладают бактерицидной активностью. Биологический смысл реакции ССВР заключается в повышении антиокислительной резистентности, в ограничении объема альтерации, альбуминозависимом снижении железа и цинка в плазме для торможения размножения многих бактерий. Побочным эффектом этих изменений становятся неспецифические диагностические показатели ООФ, которые наблюдаются при некоторых заболеваниях – воспалениях, инфекциях, сепсисе, тяжелых травмах, злокачественных опухолях, аутоиммунных болезнях. К ним относятся гипоальбуминемия, гиперглобулинемия, снижение альбумин-глобулинового коэффициента, увеличение СОЭ, повышение содержания в сыворотке белков ООФ, ухудшение реологических свойств крови. У человека к белкам ООФ причисляют С-реактивный белок, сывороточный амилоид, фибриноген, гаптоглобин, церуллоплазмин, a₁-антитрипсин, a₁-антихимотрипсин и другие – всего около 30 белков.

Парапротеинемии. Этиология парапротеинемий связана, прежде всего, с неопластическими клональными пролиферациями мутантных линий плазматических клеток. Эти клоны синтезируют большое количество иммуноглобулинов или их отдельных цепей. Среди всех парапротеинемий 15 % приходится на миеломную болезнь (болезнь Рустицкого-Калера). Колонии миеломных клеток образуют множественные очаги в плоских костях. Плазматические клетки вырабатывают в убывающем порядке Ig G, Ig M, Ig D, Ig A, Ig E, или свободные легкие, либо тяжелые цепи иммуноглобулинов, что вызывает в протеинограмме плазмы необычный М-пик в g-фракции. Патогенез болезни связан с экспрессией онкогена и его транслокацией в 14-ю хромосому, где он локализуется по соседству с генами иммуноглобулинов.

Другой разновидностью является плазмоцитарная лимфоцитарная лимфома, сопровождающаяся чрезмерным синтезом IgM. Из-за агглютинации тромбоцитов и эритроцитов с участием Ig M развиваются тромбоцитопения, анемия, кровоточивость, повышенная вязкость крови. Иммуноглобулины особенно легко агрегируют на холоде, что обусловливает холодовой феномен Рейно. Сама лимфома может быть небольшой и клинически не всегда распознается, поэтому данную патологию долго считали самостоятельной болезнью, именуя макроглобулинемией Вальденстрема.

Диагностическим симптомом парапротеинемий служит обнаружение в моче белков Бенс-Джонса, которыми являются легкие цепи иммуноглобулинов. При парапротеинемиях часто развивается амилоидоз.

Диспротеинозы. Диспротеинозы – это накопление в клетках и межклеточном веществе количественно и качественно измененных продуктов обмена белков. К диспротеинозам относят амилоидоз, гиалиноз и кератоз. Амилоидоз – патофизиологический процесс, связанный с определенными расстройствами в иммунном аппарате. При аутопсиях амилоидоз той или иной локализации обнаруживается с частотой от 0,1-2 %. Амилоид – патологический белковый комплекс, который на окрашенных гематоксилином и эозином препаратах выглядит как розовый прозрачный материал, депонированный между клетками в различных тканях и органах. Так как амилоидное перерождение подолгу протекает без клинических проявлений и иногда имеет загадочные причины, его распознавание зависит от морфологической идентификации этой особой субстанции в соответствующих биоптатах.

Известны два главных химических типа амилоида. Из-за этого локализация и характер отложений у разных больных весьма изменчивы. В прошлом термин «первичный амилоидоз» использовался, чтобы описать амилоидное перерождение у пациентов, не имевших какой-либо выявленной основной болезни, способствовавшей его развитию. Больные с хроническими воспалительными болезнями классифицировались как имеющие «вторичный амилоидоз». В последнее время амилоидоз не рассматривается как отдельная болезнь; скорее, это группа нарушений, объединяемых по принципу отложения сходно устроенных белковых комплексов. Традиционно, амилоидоз разделяют по распространенности процесса на системные и местные формы. Системный, или общий вариант, характеризуется множественной поражённостью органов. При местном варианте депозиты откладываются в единственном органе.

По причинам амилоидоз подразделяется на первичный, связанный с иммунодискразиями, и вторичный – осложнение основных хронических воспалительных или деструктивных процессов. Наследственный амилоидоз составляет отдельную, хотя и гетерогенную группу, с несколькими отличительными особенностями вовлечения органов. При первичном амилоидозе наиболее часто поражаются почки, надпочечные железы, сердце, печень, селезенка, лимфоузлы, суставы и лучезапястные связки, кожа, нервы, язык, ЖКТ. Вторичный подтип клинически проявляется также, т.е. подобно первичному амилоидозу. Приблизительно 90 % амилоидного материала состоит из фибриллярного компонента, остальные 10 % приходятся на Р-компонент, который является гликопротеидом.

Идентифицированы два химически отличных главных типа амилоидного фибриллярного компонента (AL и АА):

· Первый, так называемый AL (amyloid light chain-related) формируется при участии плазматических клеток (В-иммуноцитов) и содержит в большинстве случаев полные легкие цепи иммуноглобулинов. Таким образом, AL связан с В-клеточными дискразиями. Например, клон при миеломной болезни может производить не только полные молекулы иммуноглобулинов, но также и изолированные легкие цепи, известные по фамилии первооткрывателя, как белки Бенс-Джонса. Неизвестно, однако, почему не у всех, а лишь у небольшой части индивидов с гиперпродукцией свободных легких цепей, формируется амилоидоз? Очевидно, дело здесь в особенностях групповой и индивидуальной иммунологической реактивности. Так или иначе, амилоидоз, вызванный амилоидом типа AL, произведенным В-клетками, называется первичным. Итак, первичный амилоидоз – иммунопатологическое расстройство, так как всегда зависит от нарушения функций и пролиферации иммуноглобулинсинтезирующих клеток.

· Другой тип амилоидоза по главному фибриллярному компоненту обозначается АА. АА является уникальным белком неиммуноглобулиновой природы. АА белок характерен для вторичного амилоидоза. У большинства больных имеется очевидная клиническая связь с первичным хроническим воспалением инфекционного или иммунопатологического происхождения. В современных классификациях это называется также реактивным амилоидозом.

Реактивный системный амилоидоз может также возникать в связи с неиммуноцитарными неопластическими процессами. Два наиболее типичных примера – рак почки и лимфогранулематоз. Среди всех известных причин вторичного амилоидоза наиболее эпидемиологически значимым во многих странах является ревматоидный артрит. При всех выше названных болезнях продукция АА сильно увеличена.

SAA – сывороточный амилоид относится к белкам ООФ. В пределах 24 часов после начала острого воспаления происходит увеличение его содержания в сыворотке в 1000 раз. При хронической деструкции ткани и затяжном воспалении содержание SAA длительно остается высокими вследствие продлённой активации макрофагов.

Амилоидоз не является обязательным последствием любого хронического воспаления. В любом случае, вторичный амилоидоз осложняет продлённый или избыточный ответ ООФ. Иными словами, и эта форма амилоидоза тесно связана с функциями иммунной системы. АА-компонент амилоида депонируется при наследственном варианте вторичного амилоидоза, сопровождая семейную средиземноморскую лихорадку. Наследственным является и исландский сосудистый амилоидоз, описанный у пациентов с этого приполярного острова. По распространенности наследственный амилоидоз может быть местным, когда депозиты ограничены единственным органом (легкое, гортань, кожа, мочевой пузырь, язык и периорбитальные области).

Типы амилоидного перерождения могут варьировать. Иногда это – узел, окруженный плазматическими клетками, и амилоид содержит тип AL, подобно первичному системному амилоидозу. Следует отметить, что амилоидоз может протекать субклинически. Основные клинические проявления зависят от локализации и размера депозитов, но, как правило, включают увеличение того или иного органа (гепатомегалия, спленомегалия, кардиомегалия, макроглоссия). Типичным проявлением амилоидоза почек служит протеинурия, а исходом является хроническая почечная недостаточность. Амилоидоз сердца ведёт к суправентрикулярным аритмиям, блокадам, застойной сердечной недостаточности. Амилоидное перерождение органов ЖКТ может вызывать гастроинтестинальные кровотечения. Амилоидное перерождение надпочечников – основа хронической надпочечниковой недостаточности.

Таким образом, амилоидоз – это диспротеиноз, характеризующийся накоплением в тканях кристаллоидного белкового комплекса, устойчивого к протеолизу. Он развивается в тесной связи с нарушением иммунного и преиммунного ответа.

Гиалинозом в патологии условно именуется накопление в соединительной ткани любого неамилоидного белкового полупрозрачного гомогенного плотного эозинофильного материала. В отличие от амилоидоза, гиалиноз лишен физико-химической специфичности. Основные механизмы его образования – плазматическое пропитывание, а также местная денатурация и коагуляция белков при воспалении и иммунопатологических процессах с неорганоспецифическими аутоантителами.

В первом случае гиалин содержит белки плазмы крови и иммунные комплексы. Во втором не исключено их наличие, но основными составляющими служат фибрин, видоизмененные волокнистые соединительно-тканные белки и гликопротеины аморфного вещества. Наибольшее клиническое значение имеет гиалиноз мелких артерий и артериол, участвующих в развитии диабетических ангиопатий, нефропатий и поздних стадий гипертонической болезни. Гиалиновый артериосклероз сосудов клубочков почек является характерной находкой при синдроме Киммельстила-Уилсона при сахарном диабете. Внеклеточный гиалин легко может подвергаться кальцификации.

Тельца Мэллори – гиалиновые включения в гепатоцитах при алкогольной гепатопатии и некоторых других токсических поражениях печени. Механизм их образования связан с агрегацией белка прекератина, входящего в состав промежуточных филаментов клеточного скелета. При интенсивном синтезе иммуноглобулинов в плазматических клетках обнаруживаются гиалиновые тельца Русселя.

Роговая дистрофия заключается в избыточном образовании кератина при ускорении клеточного цикла и апоптотической гибели кератиноцитов эпидермиса. Это может приводить к гиперкератозу и дискератозу и наблюдается, в частности, при наследственном ихтиозе. Роговой дистрофии способствует гиповитаминоз А.

Гены кератина имеются во всех клетках. В связи с этим возможна метаплазия неороговевающего эпителия в ороговевающий и появление рогового вещества там, где оно в норме не встречается. Примерами могут служить лейкоплакия слизистых оболочек и образование «раковых жемчужин» в карциномах. При кератинизации слизистых типичен паракератоз (гиперплазия кератиноцитов с сохранением в них ядер).

ГОЛОДАНИЕ

Голодание – патологический процесс, обусловленный адаптацией к дефициту калорий, пищевых субстратов и незаменимых компонентов пищи. Голодание (субстратно-энергетическая недостаточность) может быть результатом неадекватного питания, либо тех психических, онкологических, гастроэнтерологических, эндокринных нарушений, которые делают прием и усвоение пищи невозможным.

Наиболее частыми причинами субстратно-энергетической недостаточности являются следующие заболевания и патологические состояния:

· Нарушения переваривания и/или всасывания пищевых субстратов (синдромы мальабсорбции и мальдигестии);

· Катаболическая направленность обмена веществ, вызванная действием цитокинов при хронических процессах, включая инфекции, лихорадку, онкологические заболевания, некоторые аутоиммунные болезни. Иначе, патологические процессы, стимулирующие ООФ;

· Потеря белка и других нутриентов при ряде патологических процессов (нефротический синдром, хронические обструктивные болезни легких, кишечные свищи, плазморрея при ожоговой болезни, обширные раневые поверхности, десквамативные дерматиты и др.);

· Эндокринные болезни с повышенным катаболизмом (тиреотоксикоз, сахарный диабет);

· Состояния, требующие повышенной потребности в нутриентах (беременность, лактация, детский и подростковый возраст, период восстановления от травм и инфекционных болезней, послеоперационный период);

· Психоэндокринные расстройства с извращением пищевого поведения (нейрогенная анорексия, психозы);

· Алкоголизм;

· Отравления лекарствами и антагонистами витаминов;

· Длительное парентеральное несбалансированное питание.

В громадном большинстве случаев голодание имеет экзогенные причины: социально-экономические, экстремальные ситуации как форма протеста. Так, по данным статистики, в России за период с 1987-1998 г. снизилось потребление рыбы на 2/3, мяса, птицы, сахара на 50%, при этом душевое потребление мяса в России в 1997 г. не превысило и половины от соответствующих показателей, характерных для питания населения США, Германии и Франции.

Традиционно деление голодания производится по виду на полное, неполное, частичное (качественное) и по форме – с водой и абсолютное (без воды). При полном голодании поставка энергии и нутриентов идет из внутренних источников, поэтому его называют «эндогенным питанием». Оно возникает при экстремальных ситуациях, социальных бедствиях, «простых» голодовках, при ряде заболеваний, делающих прием пищи невозможным. При неполном голодании (недоедании) наблюдается калорическая и пластическая недостаточность (ограничение поступления пищи в организм). Пластическая недостаточность реально проявляется белково-витаминным дефицитом. Неполное голодание – самая распространенная медико-социальная проблема.

Для белково-калорической недостаточности (недоедании) характерна длительная фаза компенсации, когда в качестве энергетических субстратов мобилизуются жиры и белки соматического сектора (кожа, жировая ткань, скелетные мышцы). Это проявляется в виде безотечной, или марантической, форме голодания (алиментарный маразм). При быстром развитии дефицита белка в пище калорический баланс частично компенсируется углеводами, и клиническая картина приближается к отечной форме голодания. При отечной форме голодания декомпенсация наступает раньше и выживаемость намного меньше. Вынужденные случаи неполного голодания занимают промежуточное положение – первоначально напоминая марантическую форму, а в дальнейшем при декомпенсации преформируется в квашиоркорную. Течение голодания также зависит от нейроэндокринных факторов индивидов с различной реактивностью.

Полное и неполное голодание рассматриваются как количественное голодание. Качественное или частичное голодание рассматривается как несбалансированное питание с дефицитом какого-либо ингредиента, в целом, без калорического дефицита. Формально сюда относятся авитаминозы и гиповитаминозы, а также дефицит микроэлементов и воды. Выделяют также голодание физиологическое, патологическое, лечебное, ускоренное. Физиологическое встречается при зимней спячке у животных, при нересте у рыб и т.п.; патологическое связано с болезнями или экзогенными причинами; лечебное применяется с терапевтическими целями. Ускоренное голодание наступает при повышенном потреблении энергии с недостаточным поступлением калорий, например, при тяжелой физической нагрузке, стрессах.

Продолжительность жизни при полном голодании зависит от наличия сопутствующей патологии, упитанности индивида, возраста. Смерть наступает при дефиците массы тела не менее 40-50 % от нормальной. Предельный срок голодания у здорового человека средней упитанности не превышает 80 дней при среднесуточной потере в весе 0,5 %, по другим данным – 50 дней. В то же время описано полное лечебное голодание у пациента с тяжелым ожирением, продолжавшееся более 200 дней. В блокадном Ленинграде установлено, что самая высокая летальность от голода наблюдалась среди детей и молодежи до 20 лет.

Голодание без воды приводит к смерти от гиперосмолярной дегидратации за 4-7 дней. При этом суточная потеря воды парадоксально велика. Создается порочный круг: для мобилизации эндогенной воды усиливается катаболизм жиров, а продукты катаболизма липидов требуют для своего выделения дополнительного объема воды.

В последние дни смертельного голодания наблюдается резкое усиление выделения с мочой азота и даже протеинов, именуемое «предсмертным распадом белка». Это состояние отражает распад нуклеиновых кислот клеточных ядер по мере развития некроза и апоптоза и сопровождается продукцией мочевой кислоты и свободных кислородных радикалов. Перераспределение ресурсов при голодании происходит за счет инсулинозависимых тканей соматического отсека (скелетные мышцы и жировая ткань). На фоне сниженной продукции инсулина преобладает действие контринсулярных гормонов, которое выражается в усилении глюконеогенеза и кетонообразования с целью экономии белка висцеральных органов и обеспечения энергетических потребностей мозга.

По весовым потерям преобладают органы, которые представляют депо углеводов и жира. Сальник и брыжейка превращаются в соединительнотканные пленки, скелетные мышцы уменьшаются в массе на 70 %, печень – на 50-60 %, селезенка, лимфоузлы – на 72 %, слюнные железы, пищеварительные органы – на 70 %, почки – на 25 %, легкие – на 18-20 %, кровь, кожа – в соответствии с общей потерей массы тела. Мало выражена атрофия инсулиннезависимых органов – мозг, надпочечники. Нет единого мнения о выраженности весовых потерь сердца и гонад. Голод не оказывает необратимого стерилизующего эффекта. У беременных женщин при голодании весовые потери матери намного более значительны, чем у плода, но дети у таких матерей рождаются с внутриутробной гипотрофией.

Периоды голодания. В зависимости от особенностей обмена веществ и механизмов эндокринно-метаболической адаптации выделяют несколько периодов голодания, которые перекликаются с тремя степенями тяжести по клинической классификации. Классическое учение в патофизиологии определят три периода: начальный, стабилизации, терминальный.

Клиническая классификация голодания подразумевает наличие легкой, средней и тяжелой стадий голодания:

· - легкая, амбулаторная стадия, соответствующая эндогенному питанию за счет жира и углеводов. Дефицит массы достигает 20 %, выраженных симптомов гиповитаминоза нет. Сохраняется чувство голода.

· - среднетяжелая, или стационарная стадия. Организм начинает использовать белки крови и мышц. Дефицит массы достигает 20-40 %, характерны онкотические отеки по квашиоркорному типу. Эпизодически могут наблюдаться поносы, голодные запоры, симптомы гиповитаминозов, адинамия, апатия, чувство голода притуплено. При откармливании усвояемость пищи понижена.

· - тяжелая, необратимая стадия. Для нее характерны дефицит массы более 40 %, угрожающие жизни авитаминозы, вторичный иммунодефицит, анасарка, диарея, дегенеративно-дистрофические изменения внутренних органов, полная неусвояемость пищи при попытке откармливания.

При патофизиологическом анализе с позиций эндокринно-метаболической адаптации периоды голодания характеризуются следующей этапностью: полный период экстренной адаптации, период стабильной долговременной адаптации, терминальный период декомпенсации.

Экстренная адаптация – первый (начальный) период голодания. Вследствие наступившей алиментарной гипогликемии возникает гипоинсулинизм с преобладанием продукции глюкагона. При ускоренном голодании и выраженном при нем стрессе секреция инсулина может оставаться высокой, однако действия контринсулярных гормонов становится преобладающим. Глюкагон стимулирует фосфорилазу в печени и активирует гликогенолиз. Запасы гликогена заканчиваются в основном через 12-24 часа. Дальнейшее энергообеспечение организма осуществляется вследствие глюконеогенеза, который стимулируется за счет «голодного» стресса.

Патогенез «голодного» стресса. Длительное возбуждение центра голода формирует пищевую доминанту, которая становится источником отрицательных эмоций и ведет к активации амигдало-лимбических образований, запускающих стресс. Мучительное чувство голода поддерживается различными механизмами. Гипогликемия и, в меньшей степени, гипоаминоацидемия приводят к возбуждению центра аппетита в вентролатеральном отделе гипоталамуса. Тормозится центр насыщения за счет отсутствия нервной импульсации от незаполненных органов ЖКТ, а также вследствие пониженной секреции инсулина и холецистокинина, в норме стимулирующих его. Кроме того, при голодании энтериновая система усиливает выработку нейропептида Y, галанина, мотилина, стимулирующих центр голода. Мотилин активирует перистальтику и может провоцировать поносы. В дальнейшем низкую активность центра насыщения поддерживает низкая продукция липоцитами голодающего организма гормона анорексина, или кахексина, и стимулятора чувства насыщения – лептина. С течением времени в компенсированном периоде голодания мучительная интенсивность чувства голода притупляется вследствие утомления нервного центра.

Итак, глюконеогенез при голодании активируется гормонами стресса – АКТГ, катехоламинами, глюкокортикоидами, вазопрессином. Помимо того, остается преобладающее выделение глюкагона над инсулином. Результатом эффекта контринсулярных гормонов во 2-7 день голодания (первый период) доминирует стимуляция липолиза и глюконеогенеза. Контринсулярные гормоны – глюкагон, АКТГ, СТГ, а так же вазопрессин активируют липазу и стимулируют липолиз, глюкокортикоиды стимулируют превращение глюкогенных аминокислот в глюкозу, вместе с глюкагоном тормозят синтез белка. Вазопрессин тормозит образование кетоновых тел и предупреждает развитие ацидоза в первые дни голодания. В последующий период его продукция падает (о чем можно судить по нарастающему ацидозу), следствием чего является отсроченный кетоацидоз.

В первый период голодания мозг для удовлетворения энергетических нужд по прежнему использует глюкозу или глюкогенные аминокислоты, а органы, способные использовать жирные кислоты и кетоновые тела (сердце, скелетные мышцы, кора почек), переключаются на продукты липолиза. Остальные ткани переключаются на гликолиз, продукты которого (пируват и лактат) за счет энергии утилизации жиров превращаются в реакциях цикла Кребса в глюкозу, питающую мозг.

Таким образом, начальный период при голодании состоит в активации гликогенолиза, стимуляции глюконеогенеза в соматическом отсеке (жировая, соединительная ткань, скелетные мышцы) и транспорта аминокислот из крови в пользу висцерального отсека. В этот период временно повышается основной обмен, снижается синтез мочевины, растет доля немочевинного азота в моче, снижается продукция мочевой кислоты в тканях, однако кетоз еще не формируется. Ежесуточные весовые потери в первый период максимальны.

Стабильная долговременная адаптация – второй период голодания. Он начинается со второй недели и определяет всю возможную продолжительность голодания. Он знаменуется уменьшением использования аминокислот в глюконеогенезе и снижением выделения азота с мочой. Стабильная долговременная адаптация характеризуется усилением кетогенеза с использованием мозгом в качестве источника энергии кетоновых тел (покрывается около 70 % потребностей в энергии) на фоне интенсивного липолиза. Гормональные изменения данного периода включают снижение продукции стероидных гормонов при сохранении глюкагонового преобладания над инсулином. Важным при голодании является замедление образования из тироксина его высокоактивной формы трийодтиронина или синтез метаболически неактивного реверсивного трийодтиронина. Образование трийодтиронина из тироксина тормозится гормонами стресса и лимитируется дефицитом НАДФН, которого не образуется в ходе пентозофосфатного пути превращения глюкозы.

Снижение образования активного трийодтиронина ограничивают работу калий-натриевой АТФ-азы всех клеток организма и напоминает изменения при гипотиреозе, но на фоне исхудания. Данное нарушение обусловливает снижение проводимости в миокарде и тенденцию к брадикардии, тормозит перистальтику ЖКТ и формирует голодные запоры. В почках снижается натриевый градиент и падает концентрационная способность, что ведет к полиурии и гипостенурии. Общее поведение голодающего характеризуется экономией ресурсов – наблюдается сонливость, зябкость, гипотермия, брадипноэ.

Во втором периоде формируется выраженный кетоацидоз. Его механизм связан с образованием кетоновых тел из-за избыточной продукции ацетил-коэнзима А вследствие глюконеогенеза и распада жирных кислот, поскольку утилизация ацетил-коэнзима А в цикле Кребса резко ограничивается в условиях гипоинсулинизма и глюконеогенеза. В конечном счете, мозг и сердце приспосабливаются к ис<