Иммунитет слизистых оболочек

Сами эпителиальные клетки представляют собой хороший механический барьер, препятствующий инвазии патогенов. Секрет слизистых оболочек также выполняет функции физико-химического барьера, а нормальная микрофлора, населяющая слизистые оболочки, - биологического, так как обеспечивают колонизационную резистентность. Система местного иммунитета слизистых оболочек отличается развитой лимфоидной тканью и высокой насыщенностью иммунокомпетентными клетками.

Лимфоидный состав слизистых оболочек имеет характерные особенности, обусловленные его формированием. Различают раннюю (реликтовую) и позднюю (современную) компоненты. Ранняя компонента представлена γδT и В1-лимфоцитами, которые рано отселяются в периферические лимфоидные образования прямо из костного мозга и в дальнейшем развиваются автономно от центральных органов иммунной системы. Антигенные рецепторы этих клеток отличаются относительно низкой аффинностью, но обладают достаточно широким спектром чувствительности. Это позволяет им обеспечить первую линию защиты от микробной агрессии и необходимую отсрочку для активации поздней компоненты.

Клетки поздней компоненты развиваются под контролем центральных органов иммунной системы. К их числу относятся традиционные αβT и CD5^- В-лимфоциты, обладающие высокой специфичностью и аффинностью рецепторного аппарата. Эти клетки обеспечивают высокоэффективный специфический иммунный ответ и формируют вторую линию иммунной защиты в слизистых оболочках.

Наиболее ярким примером организации иммунной защиты слизистых оболочек является высокоразвитая лимфоидная система желудочно-кишечного тракта, в которой различают две функциональных зоны - индуктивную и эффекторную. Индуктивная зона сформирована лимфоидными фолликулами (в том числе аппендикса, пейеровых бляшек), состоящими из равных количеств Т- и В-лимфоцитов. В индуктивной зоне идентифицируются области преимущественного расселения Т- и В-лимфоцитов. В В-области располагается герминативный (зародышевый) центр, где размножаются и созревают В-лимфоциты, в основном IgA-продуценты. Т-популяция на 2/3 представлена Т-киллерами ина 1/3 - Т-хелперами. Обнаруживаются также макрофаги и дендритные клетки. В этой зоне осуществляются презентация и распознавание антигена, индукция иммунного реагирования, формирование клонов антигенспецифических Т-и В-лимфоцитов, дифференцировка В-лимфоцитов в IgA-продуценты.

Помощь в презентации антигена оказывают М-клетки эпителия. Они захватывают молекулы антигена в просвете органа и путем трансцитоза переносят его к АПК.

Эфферентная зона охватывает околоэпителиальную область и lamina propria. В околоэпителиальной области находятся популяция интраэпителиальных лимфоцитов, которая на 3/4 состоит из Т-киллеров, а также γδТ-лимфоцитьI. Они обеспечивают функцию иммунологического надзора за быстроразмножающимся эпителием. Антиген могут презентировать энтероциты, которые в активированном состоянии экспрессируют MHC II класса, синтезируют цитокины и хемокины (ИЛ-8). Однако энтероциты являются неклассическими АПК.

В lamina propria обнаруживается много Т- и В-лимфоцитов, макрофагов и естественных киллеров. На долю Т-лимфоцитов приходится до 60% всей лимфоидной популяции. На 2/3 это Т-хелперы, остальные клетки - Т-киллеры, в том числе γδТ-лимфоциты. Доля В-лимфоцитов составляет 40%, половина из них - это В1-клетки. Подавляющее большинство антителопродуцентов (80%) синтезирует полимерные молекулы IgA. В этой области развивается антительный ответ. Идет интенсивный биосинтез иммуноглобулинов, в основном класса A, которые действуют как в пределах самих тканей, так и в составе секрета слизистых оболочек, куда поступают в результате направленного транспорта (sIg) или диффузии.

Фагоцитирующие клетки, содержащиеся в собственной пластинке, способны совершать маятникообразные перемещения. Привлеченные хемоаттрактантами, они могут выходить через эпителий в просвет полого органа (кишки, бронха, ротовой полости и т.д.) и возвращаться обратно.

В пределах слизистых оболочек обнаруживается много тучных клеток и эозинофилов. Синтезируя вазоактивные амины (тучные клетки), токсины (эозинофилы), ферменты, иммуноцитокины, липидные медиаторы и другие биологически активные вещества, они участвуют в регуляции иммунной и воспалительной реакций в пределах ткани. В случае гиперпродукции IgE и особой генетической предрасположенности тучные клетки потенцируют развитие аллергической реакции I типа (анафилаксию).

32. Промежуточный этап иммунного ответа – распознавание антигена, активация, пролиферация и дифференцировка ИКК. Межклеточная кооперация в иммунном ответе. Основные стадии иммунного ответа на тимусзависимые (эндоцитоз, процессинг, экспрессия антигенов, презентация) и тимуснезависимые антигены.

В любой форме иммунный ответ (гуморальный, клеточный, формирование иммунологической памяти или иммунологической толерантности) является результатом взаимодействия разных типов клеток: макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. Отсюда вытекает представление о трехклеточной системе кооперации в иммунномответе.

Первая стадия иммунного ответа (эндоцитоз, процессинг и презентация антигена).Антигенпредставляющая клетка (макрофаг, дендритная клетка или В-лимфоцит) сталкивается с нативным антигеном и поглощает его. Макрофаги фагоцитируют главным образом патогены, для которых характерно внутриклеточное паразитирование (вирусы, бактерии, грибы, простейшие и др.); дендритные клетки пиноцитируют вирусы; В-клетки интернализируют различные токсины.

Следующее событие, процессинг,представляет собой ферментативный катализ макромолекулы антигена внутри антигенпредставляющей клетки. В результате процессинга происходит высвобождение доминирующей антигенной детерминанты (иммуноактивного пептида или суперантигена), который загружается на желобки собственных молекул HLA I или HLA II и выводится на поверхность клетки для представлениялимфоцитам. В зависимости от происхождения антигена выделяют два пути процессинга.

Экзогенные антигены презентируются в комплексе с молекулами HLA II «наивным» CD4+ T-клеткам (путь, опосредуемый HLA II).

Сначала эти антигены поглощаются и фрагментируются с помощью протеолитических ферментов в эндосомах (лизосомах). В то же самое время молекулы HLA II, связанные с шаперонами (калнексином и инвариантной цепью Ii), синтезируются и собираются в эндоплазматическом ретикулуме. Ii-цепь необходима для защиты желобка молекулы HLA вплоть до того момента, пока не будет загружен антигенный пептид. Затем комплекс HLA II/Ii-цепь транспортируется через аппарат Гольджи в эндосомы, где Ii-цепь теряется, а роль по защите желобка начинают выполнять дополнительные молекулы HLA-DM и, вероятно, HLA-DO. Наконец, антигенный пептид загружается на желобок молекулы HLA II, и этот комплекс экспрессируется на поверхности клетки.

Эндогенные или внутриклеточно расположенные антигены микробного происхождения загружаются на молекулы HLA I (путь, опосредуемый HLA I) для представления «наивным» CD8+ T-клеткам.Сначала, в отличие от экзогенных антигенов, такие цитоплазматические антигены перемещаются в цитозоль, где они расщепляются в крупном протеолитическом комплексе - протеасоме. После этого антигенный пептид транспортируется через «туннель» молекул TAP-1/TAP-2 в эндоплазматический ретикулум. Одновременно здесь происходит сборка молекулы HLA I, желобок которой (по аналогии с Ii-цепью у HLA II) находится «под защитой» шаперонов (сначала калнексина, затем кальретикулина), а укладка всей молекулы HLA I в последующем стабилизируется дополнительными молекулами (тапазином и др.). После загрузки антигенного пептида на желобок HLA I этот комплекс транспортируется на поверхность клетки.