Патогенез генных болезней

Основные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель → патологический первичный продукт (качественно или количественно) → цепь последующих биохимических процессов → клетки → органы → организм.

Таким образом, механизм развития генных болезней следует рассматривать на молекулярном, клеточном, органном и организменном уровнях строения организма.

Намолекулярном уровнепервичные эффекты мутантных аллелей могут проявляться в 4 вариантах.

Отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка).Этот вариант наследственной патологии встречается наиболее часто. В этих условиях нарушается какой-либо процесс из всего комплекса нормального биохимического гомеостаза. Это выражается в накоплении токсичных продуктов-предшественников. Например, при фенилкетонурии из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы (фермента, превращающего фенилаланин в тирозин) в крови накапливаются фенилаланин и продукт его патологического метаболизма – фенилпировиноградная кислота.

Синтез аномальной по первичной структуре полипептидной цепи (белка) вызывает нарушения той системы (клетки, органы), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия, при которой синтезируется цепь молекулы глобина с валином, заменившим глютамин. Замена одной аминокислоты оказывается достаточной, чтобы изменить функциональные свойства Hb (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Такой Hb уже не может выполнять кислородакцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода, а эритроциты приобретают серповидную форму, склеиваются, тромбируют капилляры.

Количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка). Патогенез таких заболеваний отличается большой вариабельностью, поскольку наряду с нормальным путем обмена веществ будут протекать и патологические процессы (например, гемофилия А и В – заболевания, сопровождающиеся кровотечениями и кровоизлияниями в результате недостаточной выработки VIII или IX факторов свертывания крови).

Количественно избыточный синтез полипептидной цепи (белка), возникающий в результате мутации и обусловленный усиленной генной активностью, также может иметь место в патогенезе болезней. Однако, наличие такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он еще не обнаружен.

Таким образом, независимо от характера изменений первичного продукта гена эффект мутаций может выражаться в разных вариантах нарушения функций:

- потеря функции белка за счет ингибирования процессов транскрипции/трансляции либо за счет изменения структуры и функциональных свойств;

- появление новой функции, новых цитотоксических свойств белка, приводящих к гибели клеток;

- ингибирование функции нормальныхбелков первичным негативным продуктом мутантного аллеля;

- нарушение пространственной структуры молекулярного продуктав результате изменения дозы гена (делеции или дупликации).

Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне даже в его первичных звеньях. Для многих болезней основным звеном патогенеза является клеточный уровень.

Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разворачиваются основные патологические процессы, характерные для конкретной нозологической формы. Точкой приложения являются отдельные структуры клетки, различные при разных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мембраны). Клеточный уровень патогенеза генных болезней может проявляться не только в конкретных органеллах, но и в виде нарушения скоординированности функций интерфазного периода клетки и размножения. Так, мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию контроля размножения клеток (репрессия антионкогенов) и соответственно к злокачественному росту (наследственные раки толстого кишечника, ретинобластома).

Органный уровеньпатогенеза наследственных болезней является производным от молекулярного и клеточного. При различных болезнях мишенью патологического процесса служат разные органы – иногда в результате первичных процессов, иногда – вторичных. Так, отложение меди в печени и в экстрапирамидной системе мозга при болезни Вильсона-Коновалова является первичным процессом, а гемосидероз паренхиматозных органов при талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритроцитов. Таким образом, в целостном организме взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетанно на молекулярном, клеточном и органном уровнях. В то же время, хотя патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов и сходен по первичным механизмам и этапам, однако формируется строго индивидуально.

Среди наследственно детерминированной патологии обмена веществ наиболее часто встречается фенилкетонурия,рецессивно-наследуемое заболевание,обусловленное нарушением аминокислотного обмена. Проявления этой болезни связаны с дефицитом печеночного фермента – фенилаланингидроксилазы, катализирующего процесс превращения фенилаланина в тирозин. В результате недостаточности фермента окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпировиноградной кислоты и фенилмолочной кислоты – развивается фенилкетонурия. Однако этот путь обладает малой пропускной способностью, и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови (фенилаланинемия), тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые месяцы жизни ведет к тяжелому поражению ЦНС и неизлечимому слабоумию.

Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы после рождения в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери развиваются клинические проявления: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, тремор, характерный мышиный запах. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается образование меланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия.

Ранняя диагностика и профилактическое лечение (искусственная диета, исключающая из рациона питания продукты, содержащие фенилаланин) позволяют избежать развитие болезни, наиболее тяжелого ее проявления – умственной неполноценности.

Алкаптонурияпредставляет собой рецессивно-наследуемое заболевание, обусловленное наследственным дефектом (отсутствием)фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты. В результате нарушается обмен тирозина на этапе превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную. Гомогентизиновая кислота не окисляется в малеилацетоуксусную кислоту и в большом количестве накапливается в крови и моче. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом воздуха и образованием в ней алкаптона («захватывающий щелочь»). Гомогентизиновая кислота из крови может проникать в хрящевую ткань, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вызывая появление темных пятен в области ушей, носа, щек, на склерах, а также вызывать развитие тяжелых изменений в суставах.

Галактоземия –рецессивно-наследуемое заболевание, обусловленное нарушением обмена галактозы, входящей в состав лактозы молока, вследствие снижения активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Обмен галактозы задерживается на уровне токсического глюкозо-1-фосфата, который, как и галактоза, накапливается в биологических жидкостях организма (кровь) и в органах и тканях (селезенка, печень, хрусталик). Высокие концентрации этого вещества повреждают различные ткани, вызывая цирроз печени, катаракту, повреждения нейронов головного мозга, почек (характерна галактозурия). У детей отмечаются задержка общего развития, исхудание, умственная отсталость. Исключение галактозы из пищи сохраняет ребенку жизнь.

Гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона-Коновалова) –рецессивно-наследуемое заболевание, в основе развития которого лежит дефицит церулоплазмина – белка, обеспечивающего транспорт меди в организме. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостатке церулоплазмина нарушается метаболизм и выведение меди, повышается ее концентрация в крови и происходит накопление меди в тканях, особенно в печени и мозге с последующей их дегенерацией. Первыми симптомами могут быть нарушение функций печени, ЦНС, иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Поражение печени сопровождается желтухой, рвотой, диспепсией, постепенно развивается цирроз органа. Токсическое поражение ЦНС проявляется снижением интеллекта, изменением поведения (эйфория, плаксивость). Появляются дрожание рук, нарастает тонус мускулатуры, возникают выраженная ригидность мышц, амимия: движения становятся замедленными. Ригидность осложняется контрактурами. Появляются насильственные движения: гиперкинезы типа атетоза, насильственный плач, смех. Типично появление по периферии роговицы зеленовато-желтого или зеленовато-коричневого пигмента (кольцо Кайзера-Флейшера), обусловленного избыточным накоплением меди.