Определение понятия «лейкозы». Теории возникновения заболевания.

Лейкоз или лейкемия, (leucaemia, leucosis) - название происходит от греческого слов«leukos»- белый.

Лейкоз — злокачественное заболевание крови, в основе которого лежит первичное опухолевое перерождение паренхиматозных элементов костного мозга с гиперплазией кроветворной ткани и образованием очагов патологического кроветворения в других органах. В костном мозге образуются и накапливаются бластные клетки, обнаруживаемые в периферической крови у 90% больных. Однако диагноз лейкоза выставляется только при исследовании костного мозга. При лейкозах наступает безудержное размножение бластных клеток, препятствующих нормальному кроветворению и мутация клеток костного мозга на разных этапах созревания стволовой кроветворной клетки гемоцитобласта.

Разрастание мутированных клеток происходит сначала в костном мозге, затем в печени, селезенке, лимфатических узлах, других тканях. Одновременно происходит нарушение созревания форменных элементов красной (эритропоэза, тромбопоэза) и белой (миело— и лимфопоэза) крови.

Этиология лейкозов до конца не известна. Существует несколько теорий возникновения заболевания.

Факторы, способствующие появлению лейкозов, можно разделить на следующие группы:

. Инфекционно - вирусные факторы. Предполагается, что свыше сотни вирусов являются бластомогенными. Среди них есть как РНК-содержащие, так и ДНК-содержащие вирусы. К РНК-содержащим бластогенным вирусам относятся вирусы саркомы Рауса, эритробластоза, миелобластоза, вирусы лейкозов мышей, вирусы лейкозов птиц и др. Из ДНК-содержащих клиницистами считаются наиболее важными вирусы группы герпеса, группы паповавирусов, группы оспы и др.

Генетические факторы. По результатам статистики, существует возможность как прямой передачи генов лейкоза, так и через одно поколение. Заметно учащение диагностирования острого эритромиелоза и хронического миелолейкоза в семьях с наследственными хромосомными патологиями, такими как синдром Дауна и др. Нередки случаи развития лейкозов при различных наследственных дефектах иммунитета .

Действие химических агентов, повышающих риск развития лейкоза (цитостатики, цефалоспорины, антибиотики пенициллинового ряда, бытовая химия, некоторые компоненты ковровых покрытий и линолеума и др.).

Ионизирующее излучение. Доказана множеством исследований возможность непосредственного участия ионизирующего излучения в механизме повреждения хромосом, ведущего в дальнейшем к развитию лейкозов.

Курение.Канцерогены, содержащиеся в смолах, которые образуются при курении вызывают мутацию клеток.

Контакт с химическими реагентами. Испарения бензола на рабочих местах может привести к острой миелоидной лейкемии, хронической миелоидной лейкемии или острому лимфобластному лейкозу. Бензол широко применяется в химической промышленности. Он также находится в дыме сигарет и бензине.

Химиотерапия. После пройденного курса химиотерапии возрастает риск развития острого миелобластного или лимфобластного лейкозов в будущем.

Клоновая теория. Все эти факторы вызывают хромосомную мутацию кроветворных клеток, которые затем дают клон (число ) подобных себе клеток, способных к безудежному росту, с потерей способности созревать и метастазировать в другие органы такие как печень, слезёнка, лимфатические узлы и т.д.

2. Классификация лейкозов.

Лейкозы делятся на острые и хронические. Во время острого лейкоза субстрат опухолевого роста составляют молодые недифференцированные клетки «бласты», при хроническом более дифференцированные (дозревающие).

Классификация основывается на морфологических и цитохимических критериях. Классификация острого лейкоза базируется на морфологических данных бластных клеток: особенностях цитохимических, молекулярно-генетических исследований, данных иммуно-фенотипирования. На основании современных представлений о кроветворении среди острых лейкозов выделяют следующие гистогенетические формы:

· миелобластный,

· лимфобластный,

· монобластный (мииеломонобластный),

· промиелоцитарный,

· эритромиелобластный,

· мегакарибластный,

· недифференцированный.

Недифференцированный острый лейкоз развивается из клеток-предшественников первых трех классов, лишенных морфологических признаков принадлежности к тому или иному ряду кроветворения. Остальные формы острого лейкоза происходят из клеток-предшественников IV класса, т.е. из клеток-бластов.

Хронические лейкозы в зависимости от ряда созревающих клеток гемопоэза, из которых они возникают, разделяются на:

· миелоцитарного происхождения;

· лимфоцитарного происхождения;

· моноцитарного происхождения.

К хроническим лейкозам миелоцитарного происхождения относят:

· хронический миелоидный лейкоз,

· хронический эритромиелоз,

· эритремия,

· истинная полицитемия.

К хроническим лейкозам лимфоцитарного ряда относятся:

· хронический лимфолейкоз,

· лимфоматоз кожи ( болезнь Сезари).

К хроническим лейкозам моноцитарного происхождения причисляют моноцитарный (миеломоноцитарный) лейкоз.

По количеству лейкоцитов в единице объёма (в 1 мкл или в 1 л) крови различают лейкемические, сублейкемические, алейкемические, лейкопенические виды лейкозов:

§ для лейкемического лейкоза характерно наличие в крови лейкоцитов более 80-500х10⁹/л;

§ для сублейкемического - 25-80х10⁹/л;

§ для алейкемического - от нормального уровня до 25х10⁹/л;

§для лейкопенического - ниже нормального уровня.

Важно отметить, что независимо от содержания лейкоцитов в крови любой вид лейкоза отличается резким ядерным сдвигом влево (как правило, до миелобластов, лимфобластов, моноцитобластов, эритробластов, плазмацитобластов).

3.1. Клинические проявления острого лейкоза.

Начало острого лейкоза может протекать по-разному. Его клиническая манифестация происходит, когда масса опухоли составляет 1012 клеток. Начало заболевания может быть различным, но чаще заподозрить острый лейкоз позволяет появление тяжелых, трудно поддающихся лечению воспалительных процессов ротовой полости (язвенно-некротическая ангина, стоматит), кишечника (энтеропатия, парапроктит), верхних дыхательных путей, геморрагического синдрома, устойчивой к лечению анемии. В дальнейшем клиническая картина складывается из сочетания пяти основных синдромов - интоксикационного, анемического, геморрагического, гиперпластического, инфекционных осложнений.

Интоксикационный синдром обусловлен повышенным распадом лейкозных-бластных клеток. Проявляется общей слабостью, потливостью, недомоганием, повышением температуры до субфебрильных цифр , а в последующем до высоких, болями в костях при поколачивании.

Анемический синдромобусловлен вытеснением бластными клетками красного ростка костного мозга. Проявляется бледностью кожных покровов и слизистых оболочек, резчайшей слабостью, одышкой при физической нагрузке, потемнением в глазах, тахикардией, снижением содержания гемоглобина ниже 100 г/л и эритроцитов менее 3,0х10¹² /л в периферической крови.

Геморрагический синдром обусловлен вытеснением бластными клетками мегакариоцитарного ростка костного мозга. Проявляется спонтанными петехиальными кровоизлияниями на коже, появлением синяков, кровоточивостью слизистых оболочек (носовые, маточные, желудочно-кишечные кровотечения), снижением количества тромбоцитов в периферической крови (менее 40%или 180х10⁹/л), увеличением времени кровотечения по Дьюку более 4 минут и снижением ретракции кровяного сгустка (менее 40%).

Гиперпластический синдром обусловлен распространением лейкозных клеток по кроветворной системе и имплантацией их с последующей локальной пролиферацией в различных органах и тканях. Наиболее часто поражается нервная система (нейролейкемия - появляются менингиальные знаки), печень, селезенка (гепатоспленомегалия), кожа (лейкемиды кожи), яички, десны, реже - почки, миокард, легкие.

В течении заболевания выделяют 3 стадии - начальную, развернутую и терминальную. Для начальной стадии характерно наличие гематологических признаков острого лейкоза без каких-либо клинических проявлений. Развернутая стадия характеризуется присоединением клинических симптомов болезни, терминальная – бластный криз: высокая лихорадка, потливость, слабость, тошнота, рвота, боль в левом и правом подреберьях из-за увеличенных печени и селезёнки. Присоединяются инфекционные осложнения пневмонии, некротическая ангина, геморрагический синдром. Это связано с неэффективностью терапии и резким угнетением нормальных ростков кроветворения.

В периферической крови при остром лейкозе может быть два типа изменений: а) панцитопения без бластных клеток (так называемая алейкемическая фаза острого лейкоза); б) панцитопения в сочетании с бластными клетками (лейкемическая фаза). Реже наблюдается гиперлейкоцитоз в сочетании с бластемией, анемией и тромбоцитопенией, количество ретикулоцитов уменьшено, «лейкемический провал» - разрыв между бластами и зрелыми клетками, отсутствие промежуточных форм. Около 50% всех лейкоцитов составляют бластные клетки - гемоцитобласты, миелобласты, лимфобласты.

В костном мозге обнаруживается значительное увеличение процента бластных клеток (до 60-80% и более) при отсутствии увеличения промежуточных

Диагностика. Окончательный диагноз острого лейкоза устанавливается только при обнаружении повышенного количества не способных к дифференцировке бластных клеток в костном мозге. Отнести острый лейкоз к той или иной форме можно только с помощью цитохимического исследования обнаруженных бластных клеток (проведение реакции на пероксидазу, липиды, кислую фосфотазу, гликоген, a-нафтилэстеразу, хлорацетатэстеразу, кислые мукополисахариды). Если в костном мозге имеется менее 30% бластных клеток - говорят о малопроцентной форме острого лейкоза.

Лечение и уход при остром лейкозе. Основные принципы терапии острого лейкоза следующие:

1. Госпитализация в гематологическое отделение, изоляция пациентов в стерильный блок или отдельную палату.

2. Постельный режим. Асептические условия. Влажные уборки с антисептическими средствами 4 – 5 раз в сутки. Использование одноразового инструментария, стерильной одежды медперсоналом, по возможности кондиционирование боксов потоками стерильного воздуха. Тщательный уход за больным (частая смена белья, уход за кожей, профилактика пролежней).

Питание высококалорийное, легко усваиваемое, богатое витаминами и микроэлементами, обильное питьё при лихорадке.

1. Лечение проводят в специализированном гематологическом отделении в асептической палате по специальным программам. Никакие «индивидуально подобранные» комбинации и схемы, а также изменение доз (за исключением оговоренных в программе) недопустимы.

2. По разным программам лечится острый лимфобластный лейкоз и недифференцированный лейкоз, с одной стороны, и все нелимфобластные - с другой.

3. Цитостатическое лечение всех острых лейкозов должно начинаться сразу же после установления диагноза. Исключение составляет только малопроцентная форма (цитостатические препараты не назначаются до тех пор, пока содержание бластных клеток в костном мозге не превысит 30%) и острый эритромиелоз.

4. Все программы предусматривают этапность лечения - индукция ремиссии, консолидация ремиссии, поддерживающая терапия в период ремиссии, лечение рецидива, профилактика и лечение нейролейкемии.

5. Во время проведения терапии должны соблюдаться следующие условия, позволяющие предотвратить осложнения:

а) анализ крови должен проводиться не реже 1 раза в 3-4 дня;

б) при снижении числа лейкоцитов крови до 2,0х10⁹/л цитостатических препаратов (за исключением винкристина) должна быть уменьшена вдвое. При снижении лейкоцитов менее 1,0х10⁹/л, а также при появлении высокой лихорадки (39°С и выше), язвенно-некротического стоматита, диареи цитостатические препараты должны быть отменены;

в) если при лечении винкристином появляется полиневрит - этот препарат должен быть отменен или заменен винбластином;

г) при исходном низком уровне лейкоцитов (менее 2,0х10⁹/л) и тромбоцитов (менее 50,0х10⁹/л) - доза цитостатических препаратов сразу должна быть уменьшена наполовину.

6.Применяют патогенетическое лечение для достижения ремиссии с помощью комбинированного введения цитостатиков с целью ликвидации всех явных и предполагаемых лейкемических очагов, при этом возможна выраженная депрессия кроветворения. Госпитализация в специализированное гематологическое отделение в асептическую палату.

Назначают гормональную и цитостатическую терапию: преднизолон, антиметаболиты (6-меркаптопурин, метотрексат и др.) цитостатики -винкристин, винбластин, циклофосфан, противоопухолевые антибиотики (рубоминин, карминомицин).Основными препаратами одной из программ индукции ремиссии острых лейкозов являются винкристин, рубомицин, преднизолон. Лечение указанными препаратами (PVR) проводится в течение 4 недель. После наступления ремиссии переходят на поддерживающую терапию - 6-меркаптопурином, метотрексатом и циклофосфаном (ММЦ). Каждые 1,5-2 месяца в период непрерывной поддерживающей терапии этими препаратами назначается курс СОАР (циклофосфан с 1 по 4-й день, винкристин 2 мг в 1-й день в/в, цитозар с 1 по 4-й день в/в капельно, преднизолон 60 мг/м² внутрь с 1 по 4-й день). При возникновении рецидива вновь возвращаются к схеме PVR либо назначают комбинации СОАР, POMP, СОР, L-аспарагиназу.

Лечение нейролейкемии также проводится с помощью эндолюмбального введения метотрексата и цитозара, но количество введений увеличивается до появления трехкратного нормального цитологического состава спинномозговой жидкости.

Проведение химиотерапии даёт ряд побочных эффектов: выпадение волос, отсутствие аппетита, тошноту, рвоту. Для уменьшения тошноты и рвоты можно ввести р-р пиридоксина 1мл 5% р-ра в/м или аминазина 2,5% р-р в/м или в/в. Объяснить пациенту,что выпавшие волосы восстановятся.

Дезинтоксикационная терапия: гемодез, неогемодез, полидез, раствор аль­бумина.

Иммунотерапия: интерферон, реаферон.

Трансплантация костного мозга. При отсутствии донора - аутотрасплантация. Костный мозг берётся во время стойкой ремиссии, после курса химиотерапии и предварительного облучения всего тела.

Лечение инфекционных осложнений: помещение па­циента в асептическую палату, назначение антибио­тиков широкого спектра действия (полусинтетичес­кие пенициллины + цефалоспорины), противовирус­ные препараты (ацикловир).

Проводится лечение анемии и геморрагического синдрома (переливание тромбоцитов от ближайших родственников, свеже­замороженной плазмы.

При введении цитостатиков необходимо соблюдать правила безопасности. Помещение где вводятся цитостатики должно иметь вытяжную вентиляцию с вертикальным движением воздуха. Ампулу необходимо открывать от себя через стерильную салфетку. Если иголка находится во флаконе с цитостатикомзакрыть его салфеткой. Пролитые капли цитостатика немедленно удалять. Все использованные инструменты и ампулы, флаконы и т.п. помещать в ёмкости с плотно прикрытыми крышками. Перчатки, используемые в работе менять каждый час. Одевать их при уходе за больными. Тщательно мыть руки после контакта с пациентами. Кварцевать помещения 2 раза в день.

Прогноз. При правильном лечении выздоровление (отсутствие рецидива в течение 5 лет поддерживающей терапии) наступает у 50% взрослых больных острым лимфобластным лейкозом и у 30% больных миелобластным лейкозом.