Средства, действующие в области проксимальных извитых канальцев

Ацетазоламид (Acetazolamide, Diacarb) Является незамещенным производным сульфаниламидов. Сульфаниламидная группа крайне важна для реализации их активности – введение в нее алкильных заместителей полностью устраняет мочегонное действие этой группы лекарственных средств.

Схема 2. Перенос ионов в проксимальном извитом канальце.CAZ – карбоангидраза, Ан- - анионы органических кислот. Пояснения в тексте.

МД: В проксимальных извитых канальцах под влиянием Na⁺/H⁺-обменника ион натрия захватывается из мочи в клетку в обмен на протон водорода. Далее, при помощи Na⁺/K⁺-АТФазы, ион натрия удаляется в кровь, а протон в моче связывает бикарбонат ион НСО₃^- и образует молекулу угольной кислоты (Н₂СО₃). Угольная кислота под влиянием карбоангидразы, которая лежит на поверхности мембраны клеток канальца, разлагается на СО₂ и Н₂О. Далее углекислый газ путем пассивной диффузии поступает в клетки канальца, где за счет работы цитоплазматической фракции карбоангидразы регидратируется вновь в угольную кислоту. Угольная кислота подвергается диссоциации до протона и гидрокарбонат-иона. Протон снова включается в Na⁺/H⁺-обмен, а гидрокарбонат-ионы специфическим транпортером переносится в кровь.

В конечной части канальца практически весь бикарбонат уже реабсорбировался и протоны водорода, которые секретирует Na⁺/H⁺-обменник уже не способны нейтрализоваться бикарбонатом – возникает закисление мочи. Понижение рН приводит к активации еще малоизученного Cl^-/анионного обменника, который абсорбирует ионы хлора в обмен на анионы органических кислот.

Ацетазоламид связывается с карбоангидразой и блокирует фермент таким образом, что он не способен катализировать разложение угольной кислоты в моче и регидратацию углекислого газа в клетках канальца. Вследствие этого, бикарбонат-ионы мочи связывают протоны и в виде угольной кислоты выводят их из организма. Прекращается вначале реабсорбция НСО₃^-, а затем и СО₂. Поскольку нарушается внутриклеточная регидратация СО₂ уменьшается запас протонов, которые необходимы для работы Na⁺/H⁺-обменника и реабсорбция ионов натрия также прекращается. Избыток ионов натрия в моче приводит к тому, что в дистальном канальце включаются механизмы Na⁺/K⁺-обмена и происходит интенсивная потеря ионов калия.

ФК: При приеме внутрь ацетазоламид всасывается практически полностью. В крови он на 90% связан с белками плазмы. Фармакологические эффекты ацетазоламида развиваются уже через 30 мин, достигают максимума ко 2 часу и сохраняются около 12 ч.

ФЭ:

1. Диуретический эффект. Возникает при блокаде активности фермента на 99%. Под влиянием ацетазоламида усиливается выведение Na⁺, K⁺, HCO₃^- и Н₂О. Экскреция ионов K⁺ составляет 70%, Na⁺ – до 3-5%, HCO₃^- – до 35%. Реакция мочи при приеме ацетазоламида смещается в щелочную сторону. Ощелачивание мочи приводит к потере щелочных валентностей и в организме развивается гиперхлоремический метаболический ацидоз. Ацидоз приводит к самоограничению диуретического эффекта ацетазоламида (т.к. запас НСО₃^- падает). Если ацетазоламид отменить на 1-2 недели, то щелочной резерв восстановится и действие лекарства возобновляется. В связи с этим его часто назначают курсами по 3-5 дней с последующими 2-3 дневными перерывами для ликвидации ацидоза. Ацетазоламид вызывает самый значительный калийурез по сравнению со всеми другими диуретиками, но объем отделяемой мочи повышает менее значительно, т.к. часть нереабсорбировавшегося Na⁺ и воды подвергаются всасыванию в нижележащих отделах нефрона.

Помимо почек, карбоангидраза функционирует в ряде других тканей: слизистой оболочке желудка, экзокринных клетках поджелудочной железы, цилиарном теле глаза, сосудистых сплетениях головного мозга и эритроцитах. Однако, во всех этих тканях, в отличие от почек, процесс секреции гидрокарбоната направлен не в кровь, а, напротив, из крови в ткань. Применение ацетазоламида оказывает влияние на эти процессы и вызывает следующие эффекты:

2. Снижение внутриглазного давления. Ацетазоламид блокирует перенос гидрокарбоната из крови в водянистую влагу глаза и секреция внутриглазной жидкости сосудистыми сплетениями цилиарного тела падает, при этом внутриглазное давление понижается.

3. Снижение внутричерепного давления в связи со снижением секреции гидрокарбоната в ликвор и уменьшение образования спинномозговой жидкости сосудистыми сплетениями головного мозга.

4. Блокада карбоангидразы в тканях головного мозга затрудняет процесс удаления углекислоты и вызывает повышение в них парциального давления СО₂ и снижение рН. Такие изменения в нейронах вызывают седативное действие и повышают судорожный порог (устойчивость к факторам, провоцирующим судороги).

5. Снижение секреции HCl и NaHCO₃ в желудке и поджелудочной железе. Данный эффект развивается только при введении высоких доз ацетазоламида и не имеет существенного клинического значения.

Применение:

1. Лечение глаукомы. Ацетазоламид применяют для снижения избыточной секреции внутриглазной жидкости при любой форме глаукомы.

2. Для ощелачивания мочи при детоксикации по методу Попова. Если у пациента имеет место отравление лекарственным средством из группы слабых кислот (сульфаниламиды, сахаропонижающие средства, НПВС и др.) то перевод мочи в щелочную форму приводит к тому, что эти слабые кислоты находятся в моче в ионизированном состоянии. Они не способны вновь реабсорбироваться и покидают организм с мочой.

3. Лечение абсансов (petit mal) при эпилепсии. В данном случае прибегают с особому режиму дозирования ацетазоламида. Лекарство назначают по 500 мг через каждые 8 часов до достижения метаболического ацидоза и снижения судорожной готовности.

4. Лечение острой горной болезни. При быстром подъеме на высоту более 3000 м над уровнем моря возникает симптомокомплекс, названный горной болезнью: слабость, головокружение, головная боль, тошнота, носовые кровотечения. В тяжелых случаях возможно развитие отека мозга или легких. Ингибиторы карбоангидразы уменьшают рН мозговой ткани, снижают образование ликвора и ослабляют симптомы. В этом случае ацетазоламид рекомендуется принимать за 24 часа до восхождения.

5. Для устранения метаболического алкалоза, связанного с приемом тиазидных и петлевых диуретиков. Однако, следует помнить, что совместное применение ацетазоламида с этими лекарственными средствами резко увеличивает риск развития гипокалиемии.

Режим дозирования: Ацетазоламид назначают внутрь по 500-1000 мг 1-2 раза в день ежедневно или через день. Для продления действия лекарства рекомендуется одновременно назначать небольшие количества гидрокарбоната и солей калия.

НЭ:

· Гиперхлоремический метаболический ацидоз – связан с хроническим уменьшением запасов бикарбоната. Истощение бикарбонатных валентностей может быть причиной ограничения эффекта ацетазоламида всего 2-3 днями.

· Следствием повышения концентрации бикарбонат-ионов в моче является усиление экскреции фосфат-ионов и кальция на фоне снижения выделения цитрат-ионов (выступают в роли растворяющего фактора для фосфатов кальция). В итоге, в щелочной моче соли кальция переходят в нерастворимое состояние и выпадают в виде кристаллов, образуя кальциевые камни.

· Гипокалиемия.

· Снижение секреции соляной кислоты и пепсина в желудке (примерно на 20%). Данный эффект может сохраняться в течение 3-5 дней после отмены ацетазоламида.

· Крайне редко возможно развитие парестезий, мышечной слабости, аллергических реакций, тромбоцитопении и лейкопении.

ФВ: таблетки по 250 мг.