МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Мембранопролиферативный ГН (МПГН) – это заболевание и, одновременно, морфологический вариант гломерулярного поражения, включающий разнородные патологические состояния с различными патогенетическими механизмами развития: отложение иммунных комплексов, хроническая тромботическая микроангиопатия, хроническая реакция отторжения трансплантата и др. Гистологическая картина характеризуется гломерулярной гиперцеллюлярностью, расширением мезангиального матрикса, утолщением капиллярной стенки.

Патогенетически МПГН изначально отличается от других вариантов хронического гломерулонефрита наличием у большинства пациентов гипокомплементемии.

Выделяют первичный (идиопатический) и вторичный варианты МПГН. Ранее первичный МПГН подразделяли на 3 типа. В настоящее время к МПГН относится только его I тип с субэндотелиальными депозитами. В связи с различиями в патогенезе, характере гистологических изменений, течении и прогнозе (в том числе и после трансплантации почки), БПД (ранее относился к МПГН II типа) теперь выведен из группы МПГН и отнесен к группе С3-гломерулопатий (без депозитов Ig). III тип существенно не отличается от МПГН I типа как по морфологической картине, так и по клиническому течению и прогнозу, потому был исключен [10].

Эпидемиология. Раньше МПГН встречался чаще, но благодаря успешным мерам профилактики и лечения инфекционных заболеваний в последнее десятилетие в развитых странах Европы и Северной Америки заболеваемость МПГН снизилась. В целом, заболеваемость первичным МПГН в экономически развитых странах очень низкая, в то время как она остается высокой в развивающихся странах. Идиопатическим МПГН болеют обычно дети и подростки. Чаще встречается МПГН I. БПД является редким заболеванием, составляя лишь 5% всех первичных случаев МПГН. Также, как МПГН I, характерна для детей и подростков.

МПГН I типа

Патогенез. МПГН I типа, или теперь просто МПГН, развивается в результате отложения циркулирующих иммунных комплексов в субэндотелиальном пространстве ГБМ и мезангии, что приводит к активации комплемента по классическому пути. Характерна гипокомплементемия. Эти процессы приводят к пролиферации мезангиальных клеток и расширению мезангиального матрикса. Мезангиальные клетки образуют цитоплазматические выросты, которые проходят под эндотелиальными клетками и синтезируют материал ГБМ, состоящий из коллагена IV типа (как и мезангий). Таким образом, капиллярная стенка клубочка из трехслойной становится пятислойной:

1) эндотелиальная клетка;

2) новообразованная ГБМ;

3) цитоплазма мезангиальной клетки;

4) первоначальная ГБМ с депозитами;

5) подоциты.

Клубочки приобретают многоклеточный, дольчатый вид, просветы капиллярных петель суживаются. Этот процесс носит диффузный характер.

При окрашивании по Джонсу двойные базальные мембраны создают типичную картину «трамвайных рельсов». При ИФ имеет место по периферии капиллярной стенки гранулярное свечение IgG, C3, реже IgM. При МПГН характерно так же поражение канальцев и интерстиция. Выявляется воспалительная инфильтрация нейтрофилами и мононуклеарами, макрофагами. Обнаружение МПГН у взрослых требует исключения хронической антигенемии. Чаще встречается вторичный МПГН, связанный с вирусным гепатитом В, С, бактериальным эндокардитом, СКВ, синдромом Шегрена, хроническим лимфолейкозом, дефицитом α1-антитрипсина, на фоне нефрита шунта. При вирусном гепатите С развивается криоглобулинемический ГН, который морфологически характеризуется, помимо МПГН варианта, наличием капиллярных тромбов (криоглобулины и иммуноглобулины), артериита. При ЭМ депозиты и массы в просветах капилляров носят организованный характер по типу трубочек или тактоидных изменений. При ИФ свечение IgM, C3, IgG не только по периферии капиллярных петель, но и в просветах капилляров, соответствуя капиллярным тромбам.

Клиническая картина. МПГН проявляется нефритическим синдромом, нефротическим синдромом или их сочетанием. В начале заболевания у трети пациентов имеет место АГ и почечная недостаточность. При этом его бывает трудно отличить от ОПИГН. Но для ОПИГН характерно улучшение течения с купированием основных симптомов нефритического синдрома в течение первых недель. При МПГН I типа симптомы стабильны либо становятся тяжелее. Спонтанных ремиссий заболевания не бывает, оно течет хронически и прогрессирует до развития тХПН в течение 5-10 лет.

Лечение. МПГН трудно поддается лечению. Тем не менее при идиопатическом МПГН I типа иммуносупрессивная терапия позволяет замедлить прогрессирование [8]. У детей и подростков длительное лечение ПЗ в дозе 60 мг/м² альтернирующим курсом с последующим медленным снижением дозы с общей максимальной длительностью лечения до 5 лет [8] в ряде случаев приводило к снижению уровня протеинурии и улучшению почечной выживаемости, хотя в последующем не было проведено рандомизированных исследований. У взрослых и детей при МПГН с НС и прогрессирующим снижением СКФ предлагается в качестве индукционной терапии циклофосфамид внутрь или ММФ, в сочетании с низкими дозами ГКС в альтернирующем режиме или ежедневно (KDIGO, 2012). Другими препаратами выбора могут стать ритуксимаб и в меньшей степени ингибиторы кальцинейрина (усиление АГ, более быстрое падение функций почек). В связи с небольшим числом наблюдений выводы в отношении эффективности сделать сложно. Многим пациентам назначается поддерживающая терапия (симптоматическая, диуретическая, антигипертензивная, нефропротективная).

При вторичном МПГН, развивающемся на фоне инфекции (вирусный гепатит В и С), системных заболеваний (криоглобулинемия, СКВ и др.), при опухолевых заболеваниях, гистологические изменения не отличаются от таковых при идиопатическом варианте. В лечении обязательны вышеупомянутые виды поддерживающей терапии в сочетании с лечением пускового фактора развития МПГН – инфекции. При наличии вируса гепатита С применяется комбинированная противовирусная терапия. При этом следует учитывать стадию ХБП, переносимость препаратов пациентами. У пациентов со смешанной криоглобулинемией, ПУ нефротического уровня и снижением СКФ рекомендуется назначать противовирусную терапию в сочетании с плазмаферезом, ритуксимабом или ЦФ в сочетании с пульсами ГКС (KDIGO, 2012).

Ниже проводим историю болезни пациентки, наблюдавшейся с начала болезни до трансплантации почки.

А

М., девочка 9 лет, больна 1,5 года, заболевание выявлено случайно при профосмотре – протеинурия, ускоренное СОЭ, с последующим появлением через несколько месяцев отеков, АД 150/80, макрогематурия. При обследовании: СОЭ 46 мм/ч, протеинурия 3,3 г/с, креатинин 110 мкмоль/л, мочевина 13,4 ммоль/л. Получала преднизолон 60 мг/с 6 недель, на фоне которого протеинурия снизилась до 1 г/с. Проведена диагностическая биопсия почки.

B

Рисунок 4.7. Мембранопролиферативный гломерулонефрит I типа. (Микрофотография – А.В.Суханов, Москва, 2004).

Девочка М., 9 лет, нефротический + нефритический синдром.

A. Дольчатый вид клубочков за счет выраженной пролиферации мезангиальных клеток, увеличения мезангиального матрикса, стаза мононуклеаров и нейтрофилов в просветах капиллярных петель. Световая микроскопия, PAS х100.

В. На ЭМ можно различить пять уровней капиллярной стенки, начиная от просвета капилляра: 1) эндотелиальная клетка; 2) новообразованная ГБМ; 3) цитоплазма мезангиальной клетки; 4) первоначальная ГБМ с субэндотелиальными депозитами; 5) подоциты. Стаз мононукларов в просвете капилляра. Электронная микроскопия.

На световой микроскопии: 20 клубочков, все увеличены в размерах, лобулярны (рисунок 4.7А). Гиперклеточность за счет пролиферации мезангиоцитов, эндотелиоцитов и задержки лейкоцитов в петлях клубочков. Стенка капиллярных петель значительно утолщена. Диффузные дегенеративные изменения в канальцах. Легкая фокальная инфильтрация интерстиция мононуклеарами. Артерии и артериолы не изменены. При иммунофлюоресцентной микроскопии отмечается выраженное (+++) свечение IgG и C3 вдоль капиллярных петель клубочков гранулярного характера и в мезангии. Электронномикроскопическое исследование выявило множество мезангиальных, субэндотелиальных и немногочисленных интрамембранозных депозитов иммунокомплексного типа. Многие субэндотелиальные депозиты в стадии разрешения. На многих участках капиллярных петель отмечается формирование новой базальной мембраны и интерпозиция мезангия (рисунок 4.7В). Значительное увеличение мезангиального матрикса и пролиферация мезангиоцитов. В капиллярных петлях имеется много лимфоцитов и сегментоядерных лейкоцитов.

Морфологическое заключение: Мембранопролиферативный гломерулонефрит 1 типа.

Клинико-морфологический диагноз: Стероид-резистентный нефротический синдром с гематурией и артериальной гипертензией с мембранопролиферативным гломерулонефритом 1 типа.

Ребенок переведен на терапию альтернирующим курсом преднизолона со снижением до 40 мг/м2/48 ч в сочетании с иАПФ, на фоне которой за первые 3,5 года у девочки СКФ оставалась в норме – 101 мл/мин, несмотря на персистирующую протеинурию 1-1,5 г/с.

Данный клинический случай демонстрирует влияние на почечную выживаемость длительной терапии преднизолоном в альтернирующем режиме в сочетании с ингибиторами АПФ при мембранопролиферативном ГН 1 типа. В последующем, при обострениях нефротического синдрома девочка получала ЦсА, ЦФ, ММФ, но без стойкого эффекта. Через 8 лет от начала заболевания, в связи с развитием терминальной стадии ХБП проведена упреждающая (без диализа) трансплантация почки.