ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

Главный комплекс гистосовместимостиМНС (от англ. major histocompatibility complex, у человека HLA — human leukocyte antigens) — это комплекс хромосомных локусов, которые кодируют ряд белков, известных как молекулы МНС I класса и молекулы МНС II класса. Из-за огромного количества аллелей, которые имеются для каждого локуса, в общей популяции существуют очень большие вариации этих молекул. Один человек, однако, экспрессирует только один набор белков I класса и один набор белков II класса; эти белки уникальны и встречаются только у данного человека. Все ядросодержащие клетки имеют белки МНС I класса; однако белки МНС II класса встречаются только в малой группе клеток, которые функционально обозначают как АПК (антигенпредставляющие клетки).

Молекулы МНС являются интегральными мембранными белками, которые присутствуют на клеточной поверхности. Они синтезируются на полирибосомах и включаются в мембрану грЭПС в качестве обычного мембранного белка. Однако на пути к клеточной поверхности они связываются с мелкими пептидами, состоящими из 10–30 аминокислот, происхождение которых различно в зависимости от того, относятся ли данные молекулы к I или II классу.

В большинстве случаев молекулы МНС I класса формируют комплексы с пептидами, которые происходят из цитозольных белков, синтезированных той же клеткой. Хорошим примером такого рода цитозольных белков служат белки, которые синтезируются под действием вирусных нуклеиновых кислот (в клетках, инфицированных вирусами). Белки маркируются убиквитином для их последующего разрушения в протеосомах, в результате которого образуются мелкие пептиды. Эти пептиды транспортируются к мембранам ЭПС, где они связываются с молекулами I класса; далее образовавшийся комплекс мигрирует к клеточной поверхности, с которой пептиды выступают во внеклеточное пространство (рисунок 9).

Пептиды, которые связываются с молекулами МНС II класса, образуются преимущественно в результате эндоцитоза и переваривания в эндолизосомах. Пузырьки, содержащие эти пептиды, сливаются с пузырьками, происходящими из комплекса Гольджи, в мембраны которых включены молекулы МНС II класса. Пептиды связываются с белками МНС, и, как и в случае с молекулами I класса, этот комплекс транспортируется к клеточной поверхности, с которой пептиды выступают кнаружи (рисунок 9).

В отличие от В-клеток, которые распознают растворимые антигены или антигены, присутствующие на клеточных поверхностях, Т-лимфоциты распознают только мелкие пептиды, представленные совместно с молекулами МНС. Однако Т-клеточный рецептор взаимодействует не просто с пептидом, а с комплексом, образованным пептидом и участком белка МНС, который находится на поверхности АПК. Более того, Т-клетки человека распознают этот комплекс, только если молекула МНС принадлежит тому же самому человеку (собственные молекулы МНС). Это происходит потому, что во время развития Т-клеток в тимусе те из их предшественников, которые содержат рецепторы, не способные распознать собственные молекулы МНС, погибают. Экспрессия пептидов на поверхности АПК известна как представление (презентация) антигенов.

Поскольку разные люди экспрессируют различные молекулы МНС, трансплантация клеток или органа генетически отличным индивидуумам вызывает активную иммунную реакцию, приводящую к отторжению трансплантата.

Цитозольные пептиды, которые представляются совместно с молекулами I класса, могут происходить из (1) собственных белков клетки; в этом случае Т-клетка будет распознавать их как «свои» белки, или (2) чужеродных белков, вырабатываемых клетками, инфицированными вирусами, опухолевыми клетками или трансплантированными клетками и органами. Пептиды, представляемые с молекулами II класса, являются преимущественно чужеродными белками, захваченными клетками посредством фагоцитоза.

Рисунок 9 — Связывание молекул МНС I и II классов с антигенами:

Слева: 1 — последовательность процессов, посредством которых происходит процессинг антигенов, присутствующих в клетке инфицированной вирусом, связывание их с молекулами МНС I класса и экспрессия на клеточной поверхности. Клеточные белки перевариваются в протеосомах и переносятся в гранулярную эндоплазматическую сеть (грЭПС), где они связываются с молекулами МНС I класса, синтезированными в грЭПС; 2 — комплекс МНС I класса — антиген переносится в область комплекса Гольджи; 3 — пузырьки из комплекса Гольджи транспортируют комплекс к клеточной мембране, представляя антиген на наружной поверхности.

Справа: 1 — образование комплексов молекул МНС II класса и антигенов, захваченных клеткой. Синтез молекул МНС II класса; 2 — перенос МНС II класса в область комплекса Гольджи и образование пузырьков в комплексе Гольджи. Слияние пузырька из комплекса Гольджи с эндолизосомой, содержащей антигены, которые были подвергнуты процессингу после эндоцитоза и переваривания антигенов лизосомальными ферментами (а, б, в); 3 — антигены образуют комплексы с молекулами МНС II класса; 4 — комплекс МНС II класса — антиген экспрессируется на клеточной поверхности