СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Средства, блокирующие адренергические синапсы, нарушают передачу воз­буждения с окончаний постганглионарных симпатических (адренергических) волокон на эффекторные органы и ткани.

Нарушение передачи возбуждения в адренергических синапсах осуществляет­ся или путем блокады адренорецепторов, локализованных на постсинаптической мембране (адреноблокаторы), или путем уменьшения выделения медиатора норадреналина адренергическими нервными окончаниями (симпатолитикй).

Адреноблокаторы

Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы и препятствуют дей­ствию на них медиатора норадреналина и циркулирующего в крови адреналина. В зависимости от преобладающего влияния на α- или β-адренорецепторы выде­ляют α-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы, а также вещества, действующие на оба типа адренорецепторов — α, β-адреноблокаторы.

1) Блокаторы α-адренорецепторов (α-адреноблокаторы)

Препараты этой группы подразделяются на неселективные α₁-, α₂-адренобло-каторы и α₁-адреноблокаторы.

а) Блокаторы α₁-, α₂-адренорецепторов (α₁-, α₂-адреноблокаторы)

Среди препаратов этой группы выделяют:

— синтетические α-адреноблокаторы фентоламин (Регитин), фенокси-
бензамин, тропафен, пирроксан;

— производные алкалоидов спорыньи дигидроэрготамин, ницерго-
лин (Сермион).

К основным синтетическим препаратам, блокирующим α₁-и α₂-адренорецеп-торы, относится производное имидазолина фентоламин.

Фентоламин действует на постсинаптические α₁-адренорецепторы и внесинап-тические и пресинаптические α₂-адренорецепторы. Поскольку фентоламин бло­кирует α₁- и α₂-адренорецепторы сосудов, он оказывает выраженное сосудорас­ширяющее действие, в результате снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения артериального давления может возникнуть рефлекторная тахикардия. Блокада пресинаптических α₂-адренорецепторов приводит к повы­шению выделения норадреналина окончаниями постганглионарных симпатичес­ких волокон. При этом происходит усиление стимулирующего действия нор­адреналина на β₁-адренорецепторы сердца, что является еще одной причиной тахикардии, вызываемой фентоламином. Кроме того, выделяющийся в больших количествах норадреналин препятствует блоку α₁-адренорецепторов сосудов. Это уменьшает сосудорасширяющий эффект фентоламина.

Поскольку фентоламин блокирует как α₁-, так и α₂-адренорецепторы сосудов, он оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме - опу­холи мозгового вещества надпочечников. Опухоль выделяет в кровь большое количество адреналина и норадреналина, что приводит к повышению давления крови, тахикардии и аритмиям. Фентоламин уменьшает прессорное действие но­радреналина, а также уменьшает или извращает прессорное действие адреналина (на фоне α₂-адреноблокаторов адреналин не повышает, а снижает артериаль­ное давление). Этот парадоксальный эффект связан с тем, что при блокаде a-адренорецепторов проявляется стимулирующее действие адреналина на β₂-ад-ренорецепторы сосудов, что приводит к расширению сосудов и снижению арте­риального давления. Вследствие повышения концентрации адреналина в крови гипотензивное действие фентоламина при феохромоцитоме значительно усили­вается, что может быть использовано для диагностики феохромоцитомы. Однако в основном с этой целью производят определение циркулирующих в крови кате-холаминов (адреналина и норадреналина). Обычно феохромоцитому удаляют хи­рургическим путем. Фентоламин может быть использован перед и/или во время операции для предупреждения и купирования гипертензивных кризов во время хирургического вмешательства, а также для снижения артериального давления при неоперабельных опухолях (для предупреждения тахикардии назначают вмес­те с β₁-адреноблокаторами).

Кроме того, при нарушении периферического кровообращения (болезни Рейно, облитерирующем эндартериите и др.) используется способность фентолами­на расширять периферические сосуды, особенно артериолы и прекапилляры и таким образом улучшать кровоснабжение мышц, кожи, слизистых оболочек.

Побочные эффекты фентоламина, связанные с влиянием на сердце и сосуды: ортостатическая гипотензия, тахикардия, головокружение, покраснение кожи, заложенность носа (вследствие расширения сосудов и отека слизистой оболочки носовой полости), артериальная гипотензия, аритмии. Такие побочные эффек­ты, как диарея и повышение секреции хлористоводородной кислоты желудка, связаны с усилением выделения ацетилхолина окончаниями постганглионарных парасимпатических волокон вследствие блокады локализованных на них преси­наптических α₂-адренорецепторов. Противопоказан фентоламин при артериаль­ной гипотензии, стенокардии, после перенесенного инфаркта миокарда.

Фентоламин действует непродолжительно (таблетки фентоламина назначают 3-4 раза в день). Поэтому при феохромоцитоме для длительного применения при неоперабельных опухолях, а также перед операциями для предупреждения гипер­тензивных кризов рекомендуют применять α₁, α₂-адреноблокатор длительного действия — феноксибензамин. Феноксибензаминблокируета-адренорецеп-

торы необратимо — вызывает гипотензивный эффект продолжительностью до 48 ч и более. Кроме блокады α-адренорецепторов феноксибензамин угнетает об­ратный нейрональный захват норадреналина. Побочные эффекты и противопо­казания такие же, как у фентоламина.

Тропафен является сложным эфиром тропина, обладает высокой адреноб-локирующей и умеренной атропиноподобной активностью. Оказывает сильное сосудорасширяющее действие, вызывает понижение артериального давления и тахикардию. Показаниями к применению тропафена являются заболевания, свя­занные с нарушением периферического ковообращения (болезнь Рейно, облите-рирующий эндартериит). Препарат, снимая спазмы сосудов, способствует усиле­нию кровообращения. Тропафен так же, как и фентоламин, можно применять при феохромоцитоме - для диагностики, а также для предупреждения и купирования гипертензивных кризов при оперативных вмешательствах. Действует продолжи­тельнее фентол амина.

Пирроксан оказывает периферическое и центральное α-адреноблокирующее действие. Препарат ослабляет психическое напряжение, тревогу при заболе­ваниях, связанных с повышенным тонусом симпатической системы. Назначают его также при вестибулярных расстройствах: для профилактики морской и воз­душной болезни, при синдроме Меньера (в сочетании с холиноблокирующими и антигистаминными средствами). Вводят внутрь, подкожно и внутримышечно.

α₁-, α₂-Адреноблокирующими свойствами обладаеттруппа дигидрирован-ных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дигидроэргокриптин), основой химической структуры которых являет­ся тетрациклическое соединение: D-лизергиновая кислота (6-метилэрголин). Алкалоиды спорыньи выделены из маточных рожков дикорастущей спорыньи, которые представляют собой покоящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Эти алкалоиды наряду с адреноблокирующей актив­ностью обладают способностью повышать тонус миометрия и оказывают пря­мое сосудосуживающее действие. Дигидрированные алкалоиды спорыньи от­личаются от природных алкалоидов отсутствием стимулирующего влияния на матку, меньшим сосудосуживающим действием и большей α-адреноблокирую-щей активностью.

Дигидроэрготамин, блокируя α-адренорецепторы, вызывает расшире­ние периферических сосудов и снижает артериальное давление. Кроме того, ди­гидроэрготамин, являясь агонистом серотониновых 5-НТ₁-рецепторов, оказывает регулирующее влияние на тонус сосудов мозга (см. главу 23). Поэтому в основном он применяется для купирования острых приступов мигрени. Показан он также при нарушениях периферического кровообращения (болезнь Рейно). Выпуска­ется в виде метансульфоната (мезилата). При приеме препарата внутрь возможны тошнота, рвота, сонливость. При парентеральном вве­дении возможно развитие ортостатической гипотензии.

Вазобрал — комбинированный препарат, содер­жащий α-дигидроэргокриптина мезилат и триметил-ксантин (кофеин) по фармакологическим свойствам близок к дигидроэрготамину. Применяется при забо­леваниях сосудов мозга, в восстановительный период после инсульта, при нарушениях периферического кро­вообращения.

Ницерголин является аналогом алколоидов спо­рыньи, в структуре которого имеется эрголиновое ядро

и бромзамещенный остаток никотиновой кислоты. Кроме α-адреноблокирующих свойств препарат обладает миотропной спазмолитической активностью, особен­но выраженной в отношении сосудов мозга и периферических сосудов, что свя­зывают с наличием в молекуле ницерголина остатка никотиновой кислоты. Мало влияет на артериальное давление. Ницерголин показан при хронических нару­шениях мозгового кровообращения, мигрени, расстройствах периферического кровообращения.

Таблетки ницерголина принимают до еды. Действие развивается постепенно и поэтому препарат применяют длительно, иногда в течение нескольких меся­цев. Побочные явления: головная боль, головокружение, желудочно-кишечные расстройства, сонливость или нарушение сна, покраснение лица, кожный зуд. Препарат противопоказан при артериальной гипотензии.

б) Блокаторы а₇-адренорецепторов: празозин (Адверзутен), доксазо-зин (Кардура, Тонокардин), теразозин (Корнам), тамсулозин (Омник).

Празозин, доксазозин, теразозин блокируют α₁-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов и устраняют сосудосуживающее влияние меди­атора норадреналина и циркулирующего в крови адреналина. В результате про­исходит расширение артериальных и венозных сосудов, уменьшается общее пе­риферическое сопротивление и венозный возврат крови к сердцу, снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения артериального давле­ния возможна умеренная рефлекторная тахикардия. Так как эти препараты не блокируют пресинаптические α₂-адренорецепторы, они не повышают высвобож­дение норадреналина из окончаний адренергических волокон (вследствие чего не происходит чрезмерной стимуляции β₁-адренорецепторов сердца и не нару­шается блок α₁-адренорецепторов сосудов).

Так как празозин, теразозин и доксазозин снижают артериальное давление, их применяют при артериальной гипертензии; назначают внутрь. Препараты разли­чаются по продолжительности действия: празозин действует 6—8 ч, теразозин — 24 ч, а доксазозин - до 36 ч. Кроме артериальной гипертензии, α₁-адреноблокаторы эффективны при нарушении мочеиспускания, связанном с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. При этом заболевании вследствие увели­чения размера предстательной железы происходит сужение просвета простати­ческой части уретры, что приводит к задержке мочеиспускания. Действие препа­ратов связывают с блокадой α_1А-адренорецепторов гладких мышц предстательной железы, простатической части уретры и шейки мочевого пузыря. Блокада этих рецепторов приводит к расслаблению гладких мышц и расширению просвета урет­ры, что улучшает отток мочи из мочевого пузыря.

Празозин используют также при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно). При применении празозина отмечается уменьшение уровня общего хо­лестерина и холестерина ЛПНП.

Для препаратов этой группы характерна ортостатическая гипотензия (связан­ная с блокадой сс_1В-адренорецепторов), в особенности выраженная при первом приеме препарата («феномен первой дозы»). Из других побочных явлений отме-

чены головокружение, головная боль, бессонница, слабость, тошнота, сердцеби­ение (рефлекторная тахикардия), учащенное мочеиспускание (вследствие сни­жения тонуса уретры и шейки мочевого пузыря). Противопоказания: артериаль­ная гипотония, стеноз устья аорты, беременность, возраст до 12 лет.

Тамсулозин преимущественно блокирует α_1А-адренорецепторы ладких мышц предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря и практичес­ки не влияет на тонус сосудов и давление крови. Препарат применяют при доб­рокачественной гиперплазии предстательной железы. Назначают внутрь утром после еды.

2) Блокаторы β-адренорецепторов (β-адреноблокаторы)

Препараты этой группы подразделяют на β₁ β₂-адреноблокаторы и β-адре­ноблокаторы.

Блокада β-адренорецепторов сердца приводит к:

— ослаблению силы сокращений сердца;

— меньшению частоты сокращений сердца (вследствие снижения автоматиз­ма синусного узла);

— гнетению атриовентрикулярной проводимости;

— снижению автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье.
Вследствие уменьшения силы и частоты сердечных сокращений происходит

снижение сердечного выброса (минутного объема), работы сердца и потребности миокарда в кислороде.

Блокада β-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек приводит к уменьшению секреции ренина.

Блокада β₂-адренорецепторов вызывает следующие эффекты:

— сужение кровеносных сосудов (в том числе коронарных);

—повышение тонуса бронхов;

—повышение сократительной активности миометрия;

— снижение гипергликемического действия адреналина (β-адреноблокаторы
подавляют гликогенолиз - снижается распад гликогена в печени и уменьшается
уровень глюкозы в крови).

Вследствие блокады β-адренорецепторов β-Адреноблокаторы оказывают ан-тигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Кроме того, они снижают внутриглазное давление при открытоугольной форме глаукомы, что связывают с блокадой β-адренорецепторов ресничного эпителия. В табл. 9.3 при­ведены механизмы развития терапевтических эффектов β-адреноблокаторов и основные показания к их применению.

Таблица 9.3.Основные терапевтические эффекты β-адреноблокаторов

Окончание табл. 9.3

а) Блокаторы β₁- и β₂-адренорецепторов (неселективные): пропранолола гидрохлорид (Анаприлин, Обзидан, Индерал), н а д о л о л (Коргард), тимо­лол (Оптимол, Арутимол), пиндолол (Вискен), окспренолол (Тразикор), бопиндолол.

Пропранолол вызывает эффекты, связанные с блокадой β₁-адренорецепторов (уменьшение силы и частоты сердечных сокращений, угнетение атриовен-трикулярной проводимости, снижение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье) и β₂-адренорецепторов (сужение кровеносных сосудов, по­вышение тонуса бронхов, повышение сократительной активности миометрия). Пропранолол оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Основными показаниями к применению пропранолола являются:

Гипертоническая болезнь. При однократном применении пропранолол снижа­ет артериальное давление незначительно, в основном за счет уменьшения сер­дечного выброса (вследствие уменьшения силы и частоты сокращений сердца); тонус сосудов он повышает вследствие блокады β₂-адренорецепторов гладких мышц сосудов. Однако при длительном применении препарата (в течение 1— 2 нед) происходит расширение сосудов и уменьшение общего периферического сопротивления, артериальное давление при этом существенно снижается. Сни­жение тонуса сосудов при систематическом назначении пропранолол а объясня­ют несколькими причинами:

- восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (при гиперто­нической болезни этот рефлекс подавлен вследствие снижения чувствительнос­ти барорецепторов дуги аорты);

- уменьшением выделения норадреналина окончаниями адренергических во­локон (вследствие блокады пресинаптических β₂-адренорецепторов);

— уменьшением выделения ренина юкстагломерулярными клетками почек — в результате снижается синтез ангиотензина II — вещества, обладающего выражен­ными сосудосуживающими свойствами (под действием ренина происходит пре­вращение ангиотензиногена в ангиотензин I, который затем превращается в ан-гиотензин II);

— угнетением центральных звеньев симпатической регуляции сосудистого тонуса.

Стенокардия напряжения. При стенокардии напряжения происходит сниже­ние доставки кислорода к сердцу из-за сужения просвета коронарных сосудов вследствие образования атеросклеротических бляшек. Уменьшая силу и часто­ту сердечных сокращений, пропранолол уменьшает работу сердца — в результа­те снижается потребность миокарда в кислороде (см. раздел 20.1 «Средства, при­меняемые при стенокардии»).

Аритмии сердца. Пропранолол снижает автоматизм синоатриального узла и автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, а также уменьшает ав­томатизм волокон Пуркинье, поэтому он эффективен при предсердных (надже-лудочковых) тахиаритмиях и желудочковых экстрасистолах.

При тиреотоксикозе пропранолол уменьшает симптомы заболевания (снижа­ет частоту сердечных сокращений). Кроме того, препарат применяют для профи­лактики приступов мигрени, для уменьшения тремора, связанного с повышени­ем симпатической активности. Так как пропранолол оказывает угнетающее влияние на ЦНС, его можно назначать при состояниях, сопровождающихся чув­ством тревоги.

Пропранолол обладает местноанестезирующей активностью, поэтому его не применяют в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления при глаукоме.

Пропранолол назначают внутрь и внутривенно. Обладает высокой липофиль-ностью, поэтому прием препарата после еды способствует его более полному вса­сыванию. Вследствие интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, пропранолол имеет низкую биодоступность (порядка 26%). Препарат почти на 90% связывается с белками плазмы крови, хорошо проникает через ге-матоэнцефалический и плацентарный барьеры. t_1/2 пропранолола составляет 3-6 ч.

Побочные эффекты пропранолола, вызванные блокадой β1-адренорецепторов: чрезмерное снижение сердечного выброса (может привести к сердечной недоста­точности), выраженная брадикардия, угнетение атриовентрикулярной проводи­мости вплоть до атриовентрикулярного блока.

Вследствие блокады β₂-адренорецепторов пропранолол повышает тонус брон­хов (у больных бронхиальной астмой может вызвать бронхоспазм) и перифери­ческих сосудов (вследствие нарушения кровотока в конечностях возникает ощу­щение холода). Пропранолол продлевает и усиливает гипогликемию, вызванную лекарственными средствами.

Пропранолол может вызвать побочные эффекты, связанные с угнетением ЦНС: вялость, быструю утомляемость, сонливость, нарушение сна, депрессию. Возмож­ны тошнота, рвота, диарея.

При резкой отмене препарата после его длительного применения могут воз­никнуть приступы стенокардии (синдром отмены). Для уменьшения синдрома отмены дозу препарата следует снижать постепенно.

Противопоказан пропранолол при бронхиальной астме, при нарушении ат­риовентрикулярной проводимости, сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, заболеваниях периферических сосудов. При назначении β-адрено-

блокаторов больным сахарным диабетом, которые принимают синтетические гипогликемические средства, может развиться выраженная гипогликемия.

Н а д о л о л относится к неселективным β-адреноблокаторам длительного дей­ствия. t составляет 14—24 ч. В связи с этим препарат назначают внутрь 1 раз в сут (независимо от приема пищи). Применяют в основном по тем же показани­ям, что и пропранолол. В отличие от пропранолола обладает низкой липофиль-ностью и практически не действует на ЦНС.

Тимолол применяют главным образом в офтальмологии при лечении от-крытоугольной глаукомы. Снижение внутриглазного давления связывают с умень­шением секреции внутриглазной жидкости. На величину зрачка препарат не вли­яет. Тимолол выпускается в виде глазных капель (Арутимол, Офтан тимолол). При их инсталляции в глаз действие наступает через 20 мин, достигает максимума че­рез 1-2 ч и продолжается 8-24 ч. Местные побочные эффекты: уменьшение сек­реции слезной жидкости, конъюнктивит, аллергические реакции. Тимол ол мо­жет всасываться через слизистые оболочки глаза и оказывать резорбтивное действие. Возможна брадикардия, артериальная гипотензия, слабость и быстрая утомляемость, у больных бронхиальной астмой — опасность бронхоспазма. К пре­парату развивается тахифилаксия.

Пиндолол, окспренолол и бопиндолол относятся к β₁-, β₂-адреноблокаторам с внутренней симпатомиметической активностью.

β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью оказыва­ют слабое стимулирующее действие на β₁- и β₂-адренорецепторы, так как они по существу являются не блокаторами, а частичными агонистами этих рецепторов (т.е. стимулируют их в меньшей степени, чем адреналин и норадреналин). В ка­честве частичных агонистов эти вещества устраняют действие адреналина и норадреналина (полных агонистов). Поэтому на фоне повышенного влияния сим­патической иннервации они действуют подобно истинным β-адреноблокаторам — снижают силу и частоту сердечных сокращений, но в сравнительно меньшей степени — в результате в меньшей степени снижается сердечный выброс. На фоне пониженного симпатического тонуса эти препараты не оказывают такого действия.

β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью приме­няют при гипертензии, стенокардии. Не вызывают выраженной брадикардии. В сравнении с неселективными β-адреноблокаторами они в меньшей степени вли­яют на тонус бронхов, периферических сосудов и действие гипогликемических средств. Бопиндолол отличается от окспренолола и пиндолола большей продол­жительностью действия (24 ч).

б) Блокаторы β₁--адренорецепторов (кардиоселективные): метопролол (Беталок), талинолол (Корданум), атенолол (Тенормин), бетаксолол (Локрен), небиволол (Небилет).

Селективные β-Адреноблокаторы блокируют преимущественно β₁-адреноре-цепторы, не оказывая значительного влияния на β₂-адренорецепторы. В сравне­нии с неселективными β-адреноблокаторами они в меньшей степени повышают

тонус бронхов и периферических сосудов и мало влияют на действие гипоглике-мических средств. Поскольку при бронхиальной астме эти препараты могут не­сколько повышать тонус бронхов, они противопоказаны при бронхиальной астме.

Метопролол и талинолол действуют 6—8 ч. Вводят внутрь и внутри­венно. При введении внутрь назначают 2—3 раза в сут. В основном применяют по тем же показаниям, что и пропранолол.

Атенолол обладает большей продолжительностью действия. Эффект от од­нократного применения препарата сохраняется до 24 ч. Обладает низкой липо-фильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому в от­личие от пропранолола практически не оказывает действия на ЦНС. Применяют атенолол при гипертонической болезни, стенокардии напряжения, аритмиях серд­ца, вводят внутрь и внутривенно. Внутрь назначают 1 раз в сут за 30—40 мин до еды.

Бетаксолол действует продолжительно - до 36 ч. Препарат применяют при гипертонической болезни, назначают внутрь 1 раз в сут. Кроме того, бетаксолол в виде глазных капель (Бетоптик) используется для снижения внутриглазного дав­ления при открытоугольной глаукоме. После однократной инстилляции действие препарата продолжается 12 ч. Может вызвать местные побочные реакции: жже­ние, боль, зуд в глазу, гиперемию конъюнктивы, аллергический конъюнктивит. Возможны проявления резорбтивного действия: брадикардия, гипотензия, у боль­ных бронхиальной астмой — бронхоспазм.

Небиволол, кроме β-адреноблокирующей активности, обладает сосудорас­ширяющими свойствами. Применяют внутрь при гипертонической болезни, на­значают 1 раз в сут.

3) Блокаторы α-, и β-адренорецепторов (а-, β-адреноблокаторы): лабеталол (Трандат), карведилол (Дилатренд), проксодолол.

Лабеталол блокирует β₁- и β₂-адренорецепторы и в меньшей степени α₁- адренорецепторы. В результате блокады α₁-адренорецепторов происходит рас­ширение периферических сосудов и снижение общего периферического сопро­тивления. В результате блокады β₁-адренорецепторов сердца снижается частота и сила сердечных сокращений. Таким образом лабеталол в отличие от α-адреноб-локаторов снижает артериальное давление, не вызывая тахикардии. Основным показанием к применению лабеталола является гипертоническая болезнь. Для бы­строго снижения артериального давления при гипертензивных кризах препарат вводят внутривенно, а для систематического лечения назначают внутрь. При вве­дении внутрь действие препарата продолжается 8—12 ч. Блокада β₂-адренорецеп-торов может привести к повышению тонуса бронхов у больных бронхиальной ас­тмой. Препарат противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, атриовентрикулярном блоке.

Карведилол блокирует β₁- и β₂-адренорецепторы в большей степени (более чем в 10 раз), чем α₁-адренорецепторы. По сравнению с лабеталолом ока­зывает более длительный антигипертензивный эффект. Кроме того, обладает антиоксидантными свойствами. Применяют карведилол при гипертонической

болезни, стенокардии, в комплексном лечении сердечной недостаточности. Назначают внутрь 1 раз в сут.

Проксодолол применяют как антигипертензивное, антиангинальное и ан­тиаритмическое средство. Препарат назначают внутрь 3—4 раза в день. При ги-пертензивных кризах проксодолол вводят внутривенно. Кроме того, в виде глаз­ных капель проксодолол применяют для снижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстилляции действие препарата сохраняется 8-12 ч.

Симпатолитики

Симпатолитики —резерпин, гуанетидин (Октадин, Исмелин) — тор­мозят передачу возбуждения с окончаний постганглионарных адренергичес-ких волокон на эффекторные органы путем уменьшения количества медиатора норадреналина в варикозных утолщениях. При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими нервными окончаниями. В результате устра­няется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды — уменьшается частота и сила сердечных сокращений, сосуды расширяются, арте­риальное давление снижается.

Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает преобла­дать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики желудочно-кишечного тракта (возможна диарея), повышение секре­ции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином.

При уменьшении выделения медиатора адренергическими нервными оконча­ниями компенсаторно увеличивается количество адренорецепторов на постси-наптической мембране эффекторных клеток. Поэтому на фоне симпатолитиков препараты адреномиметиков оказывают более сильное и продолжительное дей­ствие. Таким образом, симпатолитики не устраняют, а, наоборот, усиливают эф­фекты введенных извне (экзогенных) адреномиметиков.

Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин -алкалоид раувольфии (Rauwolfla serpentina Benth.) — растения, произрастающего в Индии. Корни этого растения с давних времен применяли в народной индийс­кой медицине. По химической структуре резерпин является производным индола.

Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина и дофамина в ве­зикулах, которые находятся в варикозных утолщениях (окончаниях адренерги-ческих волокон). Он накапливается в мембране везикул и препятствует захвату везикулами дофамина (при этом уменьшается синтез норадреналина) и обратно­му захвату везикулами норадреналина (см. рис. 9.1). В цитоплазме нервных окон­чаний норадреналин подвергается окислительному дезаминированию под влия­нием МАО (инактивируется). В результате истощаются запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон, меньше адреналина выделяется в синаптическую щель и нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах. Таким образом, резерпин ослабляет влияние симпатической иннервации на серд­це и кровеносные сосуды. Вследствие расширения сосудов и уменьшения сер­дечного выброса артериальное давление снижается. Основной терапевтический эффект резерпина — гипотензивный.

Резерпин проникает через гематоэнцефалический барьер и уменьшает содер­жание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. В связи со снижением уров­ня дофамина в ЦНС резерпин оказывает слабый антипсихотический эффект. Однако в настоящее время резерпин в качестве антипсихотического средства не используется. Применяют резерпин при гипертонической болезни. Назначают

внутрь 2-3 раза в день. Артериальное давление при введении резерпина снижает­ся постепенно и максимальный эффект наблюдается через 1—2 недели. Для ку­пирования гипертонического криза и при тяжелых формах гипертонической бо­лезни применяют растворимую форму резерпина (рауседил). Препарат вводят внутримышечно или внутривенно.

В сочетании (в фиксированных комбинациях) с другими антигипертензивны-ми веществами резерпин входит в состав комплексных препаратов, выпускаемых под названиями: Адельфан, Бринердин, Кристепин, Трирезид К (см. гл. 21 «Ги­потензивные средства»).

Побочные эффекты резерпина, связанные с повышением влияния парасим­патической иннервации: усиление секреции желез желудка (возможно обостре­ние язвенной болезни желудка), диарея, брадикардия. Вследствие расширения сосудов возможен отек слизистой оболочки носовой полости (заложенность носа). При применении резерпина (чаще в высоких дозах) могут возникать побочные эффекты, связанные с его угнетающим действием на ЦНС: вялость, сонливость, депрессия, редко - экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсо­низм). Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), которые восстанавливают баланс кате-холаминов и серотонина в тканях мозга.

Гуанетидин отличается от резерпина по механизму симпатолитического действия.

• Гуанетидин вытесняет норадреналин из систем обратного нейронального зах­вата - в результате он вместо норадреналина захватывается окончаниями симпа­тических волокон.

• В цитоплазме нервных окончаний он проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадреналин. Вытесненный из везикул норадреналин разрушается МАО.

• В везикулах гуанетидин препятствует синтезу норадреналина из дофамина.
Кроме того, гуанетидин угнетает выделение норадреналина из нервных окон­
чаний.

В результате происходит резкое снижение (истощение) запасов норадренали­на. Это приводит к уменьшению влияния симпатической иннервации на сердце и сосуды и снижению артериального давления (вследствие расширения сосудов и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивное действие гуанетидина разви­вается медленно и достигает максимума только на 7-8-й день лечения. Препарат действует длительно — после его отмены действие продолжается в течение 2 нед.

В отличие от резерпина гуанетидин вызывает выраженную ортостатическую гипотензию. Кроме того, возникают такие же побочные эффекты, как при при­менении резерпина: брадикардия, увеличение секреции пищеварительных желез, диарея, заложеность носа. В отличие от резерпина гуанетидин не оказывает вли­яния на ЦНС (не проникает через гематоэнцефалический барьер). Из-за выра­женных побочных эффектов гуанетидин в настоящее время назначают редко, в основном при тяжелых формах артериальной гипертензии.

Взаимодействие средств, блокирующих адренергические синапсы, с другими лекар­ственными средствами

Окончание таблицы

Основные препараты

Окончание таблицы

Празозин (Prazosinum)	Адверзутен Пратсиол	Таблетки по 0,001 и 0,005 г	Таблетки празозина принимают независимо от приема <40414243444546> Дата добавления: 2016-06-05; просмотров: 7094;  Поиск по сайту Узнать еще А. Средства, влияющие на афферентную иннервацию А. Средства, стимулирующие холинергические синапсы АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ Активный контроль заготовок до обработки. Блокирующие устройства АНТИАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЯХ Б. Средства, блокирующие адренергические синапсы БЕТА-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ БЛОКАТОРЫ Публикации по технике и механике Публикации по биологии Публикации по информатике Публикации по строительству Публикации по физике Публикации по химии Публикации по электронике Публикации по искусству Публикации по истории Публикации по медицине Публикации по педагогике Разделы публикаций Poznayka.org - Познайка.Орг - 2016-2024 год. Материал предоставляется для ознакомительных и учебных целей. Генерация страницы за: 0.036 сек.