Тема 2. Антигены. Антитела(строение, классификация, идиотипические различия).

Иммуноглобулины представляют собой груп­пу гликопротеинов, которые содержатся в плаз­ме крови и в тканевой жидкости у всех млекопи­тающих.

Некоторые иммуноглобулиновые моле­кулы структурно связаны с плазматической мем­браной В-клеток и функционируют как антиген-специфичные рецепторы.

Другие (антитела) присутствуют в плазме или в лимфе как свободные молекулы.

Синтез антител осуществляют В-клетки, но для этого необходим контакт с ан­тигеном и вызванное им созревание В-клеток в антителообразующие клетки, т.е. плазматические клетки.

У большинства высших млекопитающих обнару­жено пять классов иммуноглобулинов — IgG, IgA, IgM, IgD и IgE, которые различаются по размерам молекул, заряду, аминокислотному соста­ву и содержанию углеводов.

Каждый иммуноглобулин выполняет две функ­ции.

Одна область его молекулы предназначена для связывания с антигеном, другая осуществляет так называемые эффекторные функции.

К ним относится связывание иммуноглобулина с тканя­ми организма, различными клетками иммунной системы, определенными фагоцитарными клет­ками и первым компонентом комплемента (Clq) при активации этой системы по классическому пути.

Основная структурная единица иммуноглобули­на любого класса состоит из двух одинаковых легких и двух одинаковых тяжелых полипептид­ных цепей, удерживаемых вместе дисульфидными связями .

В ней имеется две внутрицепочечные дисульфидные связи в ка­ждой легкой цепи — по одной в вариабельной и константной областях — и четыре таких связи в каждой тяжелой (γ)цепи, которая вдвое длиннее легкой.

Каждая дисульфидная связь замыкает пептидную петлю(домен) из 60—70 аминокис­лотных остатков;

при сравнении аминокислот­ных последовательностей этих петель выявляется высокая степень их гомологии.

Каждая полипептидная цепь иммуноглобулина образует несколько глобуляр­ных доменов с весьма сходной вторичной и тре­тичной структурой.

Как в легких, так и в тяже­лых цепях первые от N-конца домены образова­ны соответственно вариабельными областями Vl и Vh.

Тяжелые цепи IgG, IgA н IgD име­ют еще три домена — Сн1, Сн2 и Сн3, составляю­щих константную область.

В тяжелых цепях иммуноглобулинов классов M и Е (соответственно μ– мю и ε- эпсилон) непосредственно за С_H3 следует один дополнитель­ный домен - С_H4 , поэтому С-концевые домены тяжелых цепей IgM и IgE (обозначаемые С_μ 4 и С_ε4) гомологичны СнЗ-домену IgG (С_γЗ).

С антигенами антитела связываются активным центром или Fab-фрагментом (antigen binding).

Fab-фрагменты образуются вариабельными доменами тяжелых и легких цепей.

Иммуноглобулины классов G, D и E имеют по 2 таких центра, димер IgА по 4 и пентамер IgМ по 10.

Каждый Fab-фрагмент несет один активный центр, т. е. яв­ляется моновлентным, и, связываясь с антигеном, не приво­дит к образованию конгломератов.

В активноим центре (V_L и V_H) имеются от 4 до 8 аминокислот­ных остатков, которые относятся к так называемым гиперва­риабельным областям легких и тяжелых цепей.

Таких облас­тей в вариабельных участках тяжелых цепей четыре.

Они обоз­начаются как Hhv 1—4.

В легких цепях гиперварпабельных областей 3(Lhv 1—3).

Понятие гипервариабельности воз­никло при сравнении последовательности аминокислот в тя­желых или в легких полипептидных цепях, изолированных из иммуноглобулинов различных индивидуумов.

Оказалось, что в некоторых регионах вариабельных участков несовпадения аминокислотных остатков особенно часты.

То, что активный центр антитела формируется аминокислотными остатками гиперва­риабельных областей.

Антитела одной специфичности имеют идентичный или очень сходный аминокислотный состав гипервариабельных регионов.

Поскольку активный центр формируется обеими — тяжелой и легкой — цепями молекулы, бесконечное разнообразие специфичностей антител может определяться не только разнооб­разием вариабельных цепей, но и комбинацией сочетаний различных цепей.

Константные участки цепей ответственны за другие свой­ства молекулы иммуноглобулина.

В области Сн2 и СнЗ-доменов располагаются соответственно участок фиксации компле­мента и участок, ответственный за фиксацию антитела к клеткам, например к макрофагам, тучным клеткам или лим­фоцитам.

Четыре подкласса IgG человека лишь слегка различаются по аминокислотной последователь­ности тяжелых цепей.

Этими различиями обусловлены изотипические вариации располо­жения и числа межцепочечных дисульфидных связей.

IgM.У человека IgM обычно обнаруживается в виде пентамера основной четырехцепочечной структурной единицы.

Отличие его μ-цепи от γ-цепей IgG состоит в иной аминокис­лотной последовательности и наличии дополни­тельного константного домена с С-концевым пептидом из 18 аминокислотных остатков.

Молекулу IgM характеризуют добавочная пептидная J-цепь (от англ. joining — соединение), которая предпо­ложительно принимает участие в полимеризации мономерных единиц, предшествующей выходу IgM из синтезирующей его клетки.

J-цепь полипептид сшивающий 5 мономеров в один пентамер.

IgA. Тяжелая α-цепь свертывается с образованием четырех до­менов: Vh, Cαl, Сα2 и СαЗ.

Аналогич­но IgM тяжелая цепь IgA содержит пептид - J-цепь соединяющей две молекулы мономера образованием димера.

Секреторный IgA (slgA) представлен главным образом димерной формой.

Полностью собранная молекула состоит из двух мономеров IgA: одного секреторного компонента -SC и одной J-цепи.

Cекреторный компонент за­щищает IgA от протеолиза в просвете кишечника.