Популяционная генетика человека

Популяционная генетика человека изучает характеристики популяций человека, их генетическую структуру (генофонд), т.е. распределение аллелей отдельных генов в группах людей и факторы, нарушающие равновесие генов в генофонде (т.е. закономерности изменения этого распределения во времени и по территории, причины неравномерного распределения аллелей).

Это позволяет прогнозировать количество некоторых наследственных заболеваний в поколениях и целенаправленно планировать медицинские мероприятия.

Вариабельность распространения аллелей в популяциях людей зависит от действия различных факторов. Различают популяционные факторы, влияющие на изменение:

- частот аллелей (генных частот) –относительной частоты встречаемости определенного аллеля (доминантного или рецессивного) в популяции;

- частот генотипов (генотипических частот) относительной частоты встречаемости определенного генотипа в популяции.

На изменение частот аллелей в популяции влияют мутации, миграция, естественный отбор и генетический дрейф.

Мутационный процесс создает новые аллели, но действие его не направленно. В силу этого он не приводит к выраженному преобладанию концентрации одних аллелей над другими, а лишь поставляет материал для отбора. Современный человек в повседневной жизни испытывает воздействие химических, физических и других факторов, обладающих мутагенным эффектом, в результате которого могут возникнуть мутации, снижающие жизнеспособность популяции в целом. Эта часть наследственной изменчивости популяции, называется генетическим грузом – насыщенность популяции рецессивными генами, снижающими приспособленность отдельных особей к среде обитания по сравнению со всей популяцией. Так в среднем, около 13 человек из 1000 являются носителями рецессивного аллеля фенилкетонурии, при этом частота индивидуумов страдающих фенилкетонурией (рецессивных гомозигот) составляет 4 чел. на 100 тыс. Современные человеческие популяции несут огромный генетический груз: по последним оценкам, на 1 млн. новорожденных - 638 тыс. имеют какие-либо врожденные патологии. В современном обществе действие естественного отбора ослабевает, потому что благодаря достижениям современной медицины люди с врожденными патологиями приобретают право на жизнь (выхаживание глубоконедоношенных детей). Но генетический груз популяции при этом усиливается – это так называемый дисгенный эффект медицины. Наличие генетического груза является непосредственным следствием генетического полиморфизма и своеобразной платой за экологическую и эволюционную гибкость.

Естественный отбор в силу воздействия на фенотипы организмов комплекса факторов, осуществляется по многим направлениям. Естественный отбор в человеческой популяции потерял видообразовательную функцию (преобладает стабилизирующий отбор), но выполняет функцию стабилизации генофонда и поддержания наследственного разнообразия (генетического полиморфизма). В результате естественного отбора аллели (признаки), повышающие выживаемость и репродуктивную способность человека , накапливаются в ряду поколений, изменяя генетический состав популяций в биологически целесообразном направлении. Так формируются генофонды, сбалансированные по набору и частотам аллелей, обеспечивающих в данных условиях достаточную выживаемость популяции.

Миграция населения и сопутствующие ей метисация (вступление людей в смешанные браки) и поток генов приводят к изменению частоты аллелей в популяциях (в донорскую популяцию могут привноситься гены заболеваний, которые ранее в ней не встречались), повышению генетической изменчивости. Эти процессы проявляются в неравномерном распределении по планете некоторых заболеваний, тяжести их протекания в разных человеческих популяциях, индивидуальных особенностях развития патологических процессов, различиях в реакциях на лечебное воздействие.

Дрейф генов – это случайное, неадаптивное (не обусловленные действием ЕО) изменение соотношения аллелей в малых популяциях. В большой популяции колебания частот аллелей из поколения в поколение малы и незначительны. В малой популяции наблюдаются резкие колебания генных частот и велика вероятность утраты редких аллелей, или повышение их концентрации не зависимо от их биологической ценности. Чем меньше популяция, тем быстрее происходит изменение частоты аллелей. Дрейф генов может иметь место в популяциях из одного географического района, но изолированных в репродуктивном отношении от других. До XVII в. большинство людей жило в составе малых популяций, находящихся в репродуктивной изоляции, что способствовало дрейфу генов. Так, частота встречаемости второй группы крови достигает у индейцев племени черноногих 80%, а у индейцев из штата Юта – всего 2%. Дрейф генов может привести популяцию в гомозиготное состояние. Вопреки ЕО, в популяции могут сохраняться аллели, снижающие жизнеспособность особей (аутосомно-рецессивных патологий). Такой результат проявления дрейфа генов называется «эффектом родоначальника (основателя)». Так в изолированном поселении амиши в штате Пенсильвания (США) обнаружена высокая частота встречаемости карликовости в сочетании с полидактилией (наследуется аутосомно-рецессивно).

Частота встречаемости генотипов в популяции подвержена влиянию определенных типов скрещивания, в том числе инбридинга и ассортативного подбора супружеских пар.

Инбридинг - близкородственные браки, обусловленные социально-психологическими, религиозными, имущественными и другими факторами. Известно, что у христиан браки запрещены с родственниками до третьей степени родства, а мусульман – до второй. Выделяют 3 формы инбридинга:

- инцестные браки - между родственниками первой степени родства (братья и сестры, родители и дети), запрещены законом во многих странах;

- близкородственные браки в изолятах;

- близкороственные браки в больших популяциях.

Близкородственные браки увеличивают долю гомозигот и проявляют в фенотипе потомков редкие рецессивные патологические аллели. Дети, рожденные в близкородственных браках часто имеют врожденные аномалии, наследственные заболевания и др. Например, в королевстве Норвегия вступление в брак с «не норгами» запрещалась, в результате среди норгов увеличилась частота встречаемости болезни Дауна.

Ассортативные браки (фр. assorti – подобранный) – браки, при которых выбор брачного партнера неслучаен. При ассортативных браках обнаруживается тенденция к большому сходству некоторых фенотипических черт у брачных партнеров (дебилы вступают в брак с дебилами), что служит причиной увеличения частоты встречаемости ряда психических заболеваний (шизофрения, неврозы, алкоголизм, олигофрения). Таким образом, формируются субпопуляции с повышенным риском заболеваемости потомства.

Таким образом, отклонения от панмиксии (в форме имбридинга и ассортативных браков) ведут к изменению частоты некоторых генов в популяции, в результате возникает понижение приспособленности потомства (инбрендная депрессия) и снижение жизнеспособности данной популяции.

Различия в генетической и демографической структуре разных популяций обуславливают и различия в особенностях распространения в них наследственных болезней.

Частота встречаемости наследственных болезней колеблется у разных этнических групп в разных географических зонах. Например, в странах Западной Европы и России наиболее распространенными являются заболевания: галактоземия (1:20 000 - 1:40 000); гистидинемия (1:17 000); муковисцидоз – 1:1200 - 1:5000; гиперлипопротеинемия достигает 1:100-1:200; гемофилия – 1:10 000; гипотиреоз – 1:7000; синдром мальабсорбции – 1:3000; адреногенитальный синдром – 1:5000. Встречаемость фенилкетонурии составляет: в России 1:7900 новорожденных; в Белоруссии, Чехии, Словакии и Польше до 1: 210851; в Японии 1:100 000; в Австрии – 1:12 000; в Финляндии-1:43000.

Хорошо известны примеры накопления отдельных наследственных болезнейне только в малых изолированных популяциях, но и в значительных по численности этнических группах. Так, распространенность заболеваний Тея-Сакса, Нимана-Пика, Гоше характерна для популяций евреев-ашкенази; семейная средиземноморская лихорадкичаще встречается у армян, проживающих компактно в Сирии (г.Алеппо).

Финляндия представляет собой изолят, где смешанным бракам препятствуют большое количество географических преград (озёр и островов), что приводит к увеличению частоты встречаемости такого редкого заболевания, как, нефротический синдром.

На атолле Пенгелан в Тихом океане в 1927 году численность популяции составляла 1000 человек. После эпидемии брюшного тифа, завезенного исследователями, осталось лишь 30 человек. К 2005 году количество жителей увеличилось до 2000, среди которых у 5% (1 человек из 20) наблюдалась цветовая слепота (ахромотоксия) в результате эффекта родоначальника.

В одном изолированном племени Туркмении, которое изначально произошло от 4 семей, в 1850 году насчитывалось 1000 человек, в 2005 году - 20000. Жители этой страны страдают от своеобразного ожирения и врожденной катаракты: дети рождаются с весом более 5 килограммов, к 5 месяцам достигают 15.

Хорея Генингтона в США была завезена 3-мя англичанами. В настоящее время больны 7000 людей.

На побережье Югославии и острове Млет распространен специфический кератоз (1:2000), при котором кожа на ладонях и стопах больных имеет уплотнения.

В Юго-западной части Тихого океана в королевстве Тонга все жители являются потомками одной семьи и страдают от сахарного диабета и ожирения.

Наиболее важным фактором, определяющим генетическую структуру среднеазиатских популяций, является высокий коэффициент инбридинга, (составляет 0,01%, что выше, чем частота большинства генов, обуславливающих рецессивные заболевания в популяции). Основную часть генетического груза наследственной патологии глаз в этих регионах составляют: аутосомно-рецессивные заболевания – 8 больных на 10 000 населения; аутосомно-доминантные и Х-сцепленные рецессивные встречаются реже – 1 больной на 10 000 населения. Изолированные заболевания органа зрения (без сопутствующей патологии других органов и систем) с аутосомно-рецессивным и аутосомно-доминантным типами наследования отмечены с частотой 5,4 больных на 10 000 населения. Примерно с такой же частотой встречались наследственные глазные заболевания, входящие в состав синдромов (5,5 больных на 10 000 населения), т.е. сочетались с поражением других органов и систем или были результатом наследственных нарушений различных видов обмена веществ, патологии соединительной ткани. Наиболее часто встречающимся среди аутосомно-рецессивных изолированных заболеваний глаз является болезнь зрительно-нервного аппарата – 2,4 человек на 10 000 населения. Распространенность аутосомно-доминантных изолированных болезней – 1,6:10000.

На втором месте по частоте встречаемости наблюдаются:

- врожденные катаракты обоих глаз (помутнение хрусталика) в сочетании с микрофтальмом (уменьшение глазного яблока) – 0,7 человек на 10 000 населения;

- врожденные катаракты в сочетании с микрокорнеа (малый диаметр роговицы – 9,5 мм при рождении, менее 11 мм – у взрослого) обоих глаз – 1 человек на 10 000 населения.

- пигментная абиотрофия (прогрессирующее поражение сетчатки), связанная с генной мутацией, вызывающей дефект фермента, контролирующего пигментный обмен. При обследовании больных с аутосомно-рецессивным типом наследования, абиотрофия выявлена у 39,2% из 2000 человек; с аутосомно-доминантным – у 12%; сцепленным с Х-хромосомой – 2,2% больных. Спорадические случаи составили 46,6%.

На третьем месте находятся врожденные глаукомы (повышенное внутричерепное давление с последующим поражением зрительного нерва). Распространенность глауком колеблется в пределах 1:10000-1:12000. Развитие наследственной глаукомы связано с копиями гена CYP1B1, «семейства» цитохромов Р450. При наличии или образовании новых изолятов возможно накопление отдельных нозологических форм заболеваний. Например, амавроза Лебера в Гиссарском районе Таджикистана встречается в основном в кишлаках, где живут узбеки из рода «барлос».

В популяциях Средней Азии генетически детерминированная системная патология установлена у 51,6% жителей. В целом для популяций с высокой частотой кровно-родственных браков характерным результатом является инвалидность по наследственным заболеваниям глаз (10 человек на 10 000 населения). Наиболее частые среди них аутосомно-рецессивные синдромы Лоуренса-Барде-Бидля-Муна; лейкодистрофия, синдром Ушера. Синдром Лоуренса характеризуется наличием различных форм абиотрофий, ожирения, гипогенитализма, полидактилий, умственной отсталости в сочетании с неврологической симптоматикой (спастические параплегии, судороги), могут быть пороки развития сердца, мозга. Лейкодистрофия имеет несколько форм, главными признаками заболевания являются: атрофия зрительного нерва, нистагм, прогрессирующая потеря психомоторных навыков. При синдроме Ушера с рождения выявляется атрофия зрительного нерва и нейросенсорная глухота разной степени.

Повышенная частота встречаемости болезни Гоше отмечена в популяциях евреев и считается еврейским наследственным заболеванием. Распространённость составляет 1:100000. Развивается заболевание в результате недостаточности фермента глюкоцереброзидазы, которая приводит к накоплению глюкоцереброзида во всех органах (селезёнке, печени, почках, лёгких, головном и спинном мозге), вызывая интоксикацию. Ген болезни локализован на длинном плече первой хромосомы. Выделяют детскую и ювенильную формы болезни. Детская форма проявляется в первые месяцы жизни задержкой умственного и физического развития, увеличением живота, печени и селезенки, затруднением глотания, спазмом гортани. Возможна дыхательная недостаточность, судороги; смерть наступает на первом году жизни. Ювенильная форма болезни Гоше поражает детей различного возраста и носит хронический характер. Заболевание проявляется, как правило, на первом году жизни. Возникает пигментация кожи (коричневые пятна), остеопороз (снижение плотности кости), переломы, деформация костей. Наследуется аутосомно-рецессивно.

Муковисцидоз – системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза. Характеризуется изменением в гене белка, участвующего в переносе ионов хлора через клеточную мембрану. Это приводит к нарушению выработки слизи, патологии потовых желёз, секреции эндокринных желез, поражению желудочно-кишечного тракта, половых органов, дыхательной системы (хронического бронхита, эмфиземы легких, полисегментарной пневмонии). Прогноз неблагоприятный. Летальность составляет 50-60 %, среди детей раннего возраста – выше. Частота встречаемости муковисцидоза оценивается в пределах от 1 на 2500 до 1 на 4000 новорожденных. Наследуется аутосомно-рецессивно. Встречается в России с частотой 1:4900, в Европе у представителей белой расы – 1:5100, поэтому включено в число наследственных болезней, подлежащих неонатальному скринингу. В Башкортостане выявлено девять мутаций гена, «европейская» мутация найдена у русских и татар, а «тюркская» – у татар и башкир. Монголоидные предки башкир в виде тюркских кочевников начали проникать на Южный Урал с востока в 1-м тысячелетии н.э., а к концу 1-го тысячелетия заняли всю Башкирию, уничтожив автохтонные европеоидные народы. Миграция населения, когда в Приуралье и Поволжье начали проникать с востока монголоидные предки татар, тюркские кочевники, являющиеся предками современных евреев, привела к широкому распространению болезни.

Частота встречаемости заболевания Вильсона-Коновалова составляет 30 случаев на миллион. География болезни Вильсона (наследование аутосомно-рецессивное) охватывает весь мир. типу. У некоторых народов заболевание встречается чаще, например, у жителей Сардинии и китайцев, редко у жителей Африки. У евреев-ашкенази её частота в тридцать раз превышает среднемировую. В некоторых этнических группах, наряду с широко известными, можно обнаружить «молодые» мутации, свойственные только данным этносам. Например, у представителей татарской национальности выявлена мутация, которая нигде больше не встречается. Молекулярно-генетический анализ позволил исследователям предположить её тюркское происхождение. Болезнь Вильсона-Коновалова связана с генной мутаций, вызывающей нарушение обмена меди и её накопление в организме человека. В результате токсического действия меди поражаются клетки головного мозга, печени. Если медьснижающая терапия начата на ранних стадиях заболевания при незначительных проявлениях неврологического симптома, состояние больных может нормализоваться. В запущенных случаях, этого не происходит.

Подаграотносится к наследственным болезням, связанным с нарушением пуринового и пиримидинового обмена. Встречаемость заболевания у мужчин составляет 5-13,6 случаев на 1000 человек, у женщин – 1,5-6,4 случаев на 1000, популяции в общем – 0,27. Распространена подагра в наиболее развитых странах среди материально благополучных людей и связана со значительным употреблением продуктов, богатых пуринами (мясо, рыба), алкогольных напитков и курении. При подагре происходит избыточный синтез мочевой кислоты, её солей в организме и накопление уратов в хрящевых и других тканях. Семейная предрасположенность подагры подтверждается изучением многочисленных родословных. Клиническая картина подагры в ХХ веке отличается от подагры, описанной ранее: вместо острых приступообразных форм наблюдается хроническое течение. Поражаются коленные, голеностопные суставы, а также суставы пальцев рук, локтей, запястий. Помимо острых приступов боли могут наблюдаться резкие изменение настроения, тошнота, изжога, повышенная возбудимость. Тип наследования - аутосомно- доминантный.