Строение и номенклатура

Последовательное применение номенклатуры ИЮПАК к стероидам привело бы к непомерно длинным и трудным названиям. Поэтому рекомендуется основные скелеты стероидов обозначать следующими тривиальными названиями:

Это проекционные формулы. Атом водорода (или метильная группа) при С-13 расположены над плоскостью листа бумаги. Для обозначения конфигурации других атомов водорода или заместителей применяют α,β-систему. Все заместители и атомы водорода, располагающиеся по ту же сторону скелета циклопентанпергидрофенантрена, что и атомы водорода или метальные группы при С-13, обладают β-конфигурацией, для всех остальных принимается α-конфигурация.

Циклогексановые кольца стероидов существуют в конформации кресла. Кольца А и В могут быть, как в случае декали­на, связаны по цис- или транс-типу.

При транс-сочленении атом Н при С-5 имеет α-конфигурацию, при цис-сочленении - β-конфигурацию.

Тем самым с помощью указания конфигурации Н-атома при С-5 сочленение колец А и В определяется однозначно. Кольца В и С всегда транс-сочленены. Сочленение колец С и Д у боль­шинства стероидов тоже транс. Боковая цепь при атоме С-17 имеет β-конфигурацию.

Когда отсутствует та или иная группировка, используется приставка нор N атома, если появляются лишние атомы, используют приставку гомо.

Стерины (стеролы)

Стероидные углеводороды не очень важны, в то время как стероидные спирты, называемые стеринами или стеролами, для которых характерно наличие гидроксильной группы в коль­це А, относятся к очень важным для биохимии соединениям. Самый известный - холестерин. Название происходит от слов холос - желчь и стер - камень.

Стерины делятся на следующие классы;

1) Зоостерины (выделяются из животных организмов)

2) Фитостерины (из растительного мира)

3) Микостерины (из грибов)

4) Фукостерины (из водорослей)

Холестерин (холестерол, холестен-5-ол-3β) был впервые выделен в 1775 г. Конради из желчных камней, однако он присутствует во всех тканях тела, особенно много его в головном и спинном мозге. При нарушениях холестеринового обмена он откладывается на стенках артерий. Следствием этого является уменьшение эластичности сосудов (атеросклероз). Установить строение углеродного скелета холестерина удалось в 1927 г. Дильсу с помощью дегидрирования селеном:

Холестерин - вторичный спирт, кристаллизуется в виде игл (Т_пл = 149⁰С, [α]_D²⁰ = -39°С).

В 1951 г. был осуществлен первый полный химический синтез (30 стадий) американским химиком-органиком Вудвордом.

Функции стеринов в организме:

1. Биогенетическая (выступает как предшественник всех других стероидов в организме. Например, было доказано, что прогестерон получается в организме из холестерина;

2. Гормональная функция;

3. Структурная функция (участвует в построении мембран).

При восстановлении холестерина разрывается его двойная связь, и присоединяются 2 атома водорода. Вследствие появленияцентра асимметрии у 5-го атома углерода дигидрохолестерин может существовать в виде двух стереоизомерных форм - цис-изомера и транс-изомера:

В теле человека, весящего 70 кг, имеется приблизительно 210 г холестерина. Установлено, что люди, склонные к сердечно-сосудистым заболеваниям, имеют повышенное содержание холестерина в крови. Холестерин присутствует в масле, яйцах. Только 20% холестерина поступает с пищей. Остальное синтезируется в организме из уксусной кислоты. Холестерин разрушается в организме в тех же количествах, в которых и поступает; выводится он из организма с желчью в виде желчных кислот. Скорость превращения холестерина в желчные кислоты пропорциональна его концентрации в крови, причем состояние равновесия достигается при определенной концентрации, зависящей от количества холестерина, поступающего в организм, и от генотипа человека (от присущей ему активности ферментов, контролирующих синтез и распад холестерина). Для большинства людей эта концентрация лежит в пределах 150-250 мг на децилитр (дл) крови. Существует зависимость между распространенностью коронарных сердечных болезней и концентрацией холестерина в сыворотке крови. Результаты одного из исследований показали, что у мужчин в возрасте 50-60 лет коронарные сердечные заболевания чаще в 1,5 раза при содер­жании холестерина 200-240 мг/дл по сравнению с лицами, у которых это содержание не превышает 200 мг/дл. Число заболеваний увеличивается в 3 раза при содержании холестерина 240-260 мг/дл и в 4,2 раза при содержании свыше 260 мг/дл. Ограниченное потребление жиров, особенно жиров жи­вотного происхождения (насыщенные жирные кислоты), несколько снижает уровень содержания холестерина в крови. Яичный холестерин, однако, не представляет опасности. Для большинства людей даже 10 яиц в сутки не повышают содержания холестерина в крови более чем на несколько процентов. Регулированию содержания холестерина в крови могут способствовать некоторые другие питательные вещества, входящие в состав яиц - этого весьма ценного пищевого продукта, например, лецитины.

Но для тех, кто страдает генетическим заболеванием гиперхолестеринемия, недостаточно просто отказаться от жирной пищи. Снизить уровень холестерина позволяет введение некоторых лекарственных препаратов, например ловастатин (меванолин). Он очевидно, может связываться с активной стороной HMG-CoA -редуктазы, энзимом, который катализирует лимитирующую скорость стадию биосинтеза холестерина.

Ловастатин действует как ингибитор этого энзима и тем самым восстанавливает синтез холестерина. Восстановление до 30% в сыворотке уровня холестерина делает возможной терапию с помощью ловастатина.

Холестерин, синтезируемый в печени, либо превращается в желчные кислоты, которые используются в процессе пищеварения, либо этерифицируется для транспорта кровью. Из крови холестерин попадает в клетки в форме липопротеиновых комплексов, называемых по их плотности. Липопротеины низкой плотности (LDL) транспортируют холестерин из печени к периферическим тканям. Липопротеины высокой плотности (HDL) переносят холестерин назад в печень. Липопротеины высокой плотности называют также «хороший холестерин», поскольку высокий уровень HDL может снижать холестериновые отложения в артериях. Так как высокий уровень LDL ассоциируется с артериальными отложениями холестерина, что вызывает кардиоваскулярные расстройства, поэтому LDL называют «плохой холестерин».

Техническое применение: жидкие кристаллы (часы, дисплеи для ЭВМ); 90% жидких кристаллов имеют в основе холесте­рин с привитой цепочкой жирных кислот.

Фитостерины обнаружены в растениях. В отличие от зоостеринов они содержат 28 или 29 атомов углерода, входят в состав клеточных мембран.

Стигмастерин (стигмастерол, 24-этилхолестадиен-5,22-3β-ол), получен из соевого масла или воска сахарного тростника. Он служит исходным веществом для частичного синтеза стероидных гормонов.

Микостерины

Эргостерин (эргостерол, 24-метилхолестатриен-5,7,22-ол-3β)

Эргостерин встречается в дрожжевых грибках и тем самым относится к микостеринам. При УФ-облучении он фотоизомеризуется с образованием витамина Д₂(кальциферола) T_пл = 116°С. В ходе этого процесса кольцо В эргостерина расщепляет­ся по связи С-9, С-10 и одновременно возникает двойная связь между атомами С-10 и С-19.

Таким образом, эргостерин - провитамин Д₂. Недостаток витамина Д₂ ведет к нарушению обмена минеральных веществ в организме. Как следствие, наступает декальцинация и, в особенности у детей, происходит аномальное развитие костей (рахит).

По аналогии с эргостерином холестадиен-5,7-ол-3β изомеризуется в витамин Д₃ (Т_пл = 85°С). Этот витамин содержится в жирах печени трески, тунца и палтуса. По сравнению с Д₂ он содержит на 1 двойную связь и одну метильную группу меньше, но тоже обладает антирахитическим действием.

Микостерины, которые имеют в молекуле две и более двойные связи, способны образовывать довольно прочные комплексы с полиеновыми антибиотиками, из-за чего нарушается проницаемость клеточных мембран. Этим объясняется противогрибковое действие таких полиеновых антибиотиков, как нистатин, амфотерицин и филиппин.

Желчные кислоты

Желчные кислоты - это стероидные соединения, содержащие карбоксильную и несколько гидроксильных групп. Они входят в состав желчи и помогают организму использовать содержащиеся в пище липиды, эмульгируя их и способствуя тем самым их усвоению в кишечнике.

Желчные кислоты являются гидроксильными производными холановой кислоты. В холановой кислоте атом С-24 5-β-холана окислен до карбоксильной группы. Соединение колец А и В в молекуле холановой кислоты происходит по цис-способу.

В желчи человека и крупного рогатого скота содержатся кислоты такого строения:

По карбоксильной группе в большинстве случаев посредством пептидной связи к ним присоединены остатки таурина (таурохолевая кислота) или глицина (гликохолевая кислота):

Ацильные производные желчных кислот с глицином образуются только у млекопитающих. У человека они составляют основную массу ацильных производных, в желчи кролика также содержатся только производные глицина, а в желчи крысы – производные таурина.

Натриевые или калиевые соли этих соединений обладают поверхностно-активными свойствами. Эмульгируя жиры пищи, они улучшают их усвоение, а также активируют фермент липазу, катализирующий гидролиз жиров.

Биосинтез желчных кислот из холестерина включает следующие реакции: гидроксилирование по атомам углерода колец В и С, инверсию 3β в 3α-гидроксогруппу, восстановление двойной связи при атоме С-5 с получением цис-сочленения колец А и В, окислительное отщепление изопропильной группы в боковой цепи с образованием карбоксильной группы при атоме С-24.

Желчные кислоты получают щелочным гидролизом твердого вещества желчи: нагревают желчь с 5-10% раствором КОН или NaOH в автоклаве, при 120~160°С в течение 8-16 часов, затем подкисляют разбавленным НС1 и экстрагируют эфиром или этилацетатом. На основе природных желчных кислот осуществлен синтез различных гидроксо- и оксопроизводных холановой кислоты,

Желчные кислоты применяют для синтеза кортикостероидов и в медицине в качестве лекарственных препаратов, растворяющих, и предотвращающих образование желчных камней.

Стероидные гормоны

По числу атомов углерода и по характеру действия стеро­идные гормоны подразделяют на 4 группы в зависимости от числа атомов углерода:

Кортикоиды образуются в коре надпочечников; андрогены, гестагены и эстрогены, выделяемые половыми железами, называются половыми гормонами. Они воздействуют на рост и развитие половых органов, а также на появление вторичных половых признаков.

Кортикоиды (гормоны коры надпочечников)

В коре надпочечников вырабатываются прежде всего гормоны, регулирующие углеводный обмен (глюкокортикостероиды) и минеральный обмен (минералокортикостероиды). Структура кортикоидов выводится из скелета прегнана.

Гидрокортизол или кортизол (11β,17α,21-триоксипрегнен-4-дион-3,20, Т_пл=220°С) и кортикостерон относятся к глюкокортикоидам (недостаток сопровождается падением уровня глюкозы в крови и гликогена в печени). Они действуют как антагонисты инсулина и повышают содержание сахара в крови, препятст-

вуя использованию глюкозы в мускулах. Глюкокортикоиды помимо регуляции обмена углеводов стимулируют деятельность сердечной мышцы, подавляют иммунитет, проявляют противовоспалительное действие и т.д.

Альдостерон (11β,21-диоксипрегнен-4-аль-18-дион-3,20) Т_пл=155°С относится к минералокортикоидам, он увеличивает способность почек удерживать ионы натрия. Ежедневно в организме человека синтезируется 20-200 мкг альдостерона.

Кортикостероиды применяют в медицине в качестве антивоспалительных, антиревматоидных, антиаритмических и иммунодепрессивных средств, благодаря чему широко используются в медицине при ревматизме, артритах, бронхиальной астме, некоторых кожных заболеваниях.

Химические свойства кортикоидов определяются наличием α,β-ненасыщенной кетонной группировки в кольце А и кетольной группировки в боковой цепи кольца Д. Кетогруппа и гидроксил в положении 11 из-за стерических препятствий химически довольно инертны: по 11-кетогруппе кортизона или преднизона не идут реакции.

Андрогены (мужские половые гормоны)

Половые гормоны регулируют половую дифференциацию и обеспечивают воспроизводство. Они необходимы для поддержания нормального функционирования половых органов и контролируют также развитие вторичных половых признаков.

Основой скелета андрогенов служит андростан. Андрогены образуются в семенниках, а также в небольших количествах в надпочечниках и в яичниках.

Андростерон(3β-окси-5α-андростанон-17, Т_пл = 148°С) впервые выделен Бутенантом в 1934 г. из мужской мочи.

Тестостерон (17β-оксиандростен-4-он-3, Т_пл = 155°С) важнейший из половых гормонов, был выделен из бычьих семенников (Лакер, 1935 г.). Он стимулирует развитие вторичных мужских половых признаков, а также сперматогенез (выработку спермы). Выделение тестостерона клетками Лейдига начинается при достижении половой зрелости, и этот процесс регулирует далее развитие вторичных половых признаков, в том числе особенностей скелета, голоса, распределение волосяного покрова на теле, поведения и самих органов воспроизведения. Молекулы тестостерона, кроме того, индуцируют удерживание азота в организме и способствуют усиленному синтезу белков (анаболизму), что ведет к развитию мускулатуры.

Половые гормоны обладают очень мощным физиологическим действием и обычно присутствуют в организме лишь в ничтожных количествах. При введении в организм они могут вызвать ответную реакцию даже у кастрированного или половонезрелого животного. Так у каплуна (кастрированный петух) после инъекции тестостерона растет гребень, а у половонезрелой самки мыши после введения эстрадиола начинается течка.

Родственные тестостерону анаболические стероиды (часто это 19-нор-стероиды, т.е. структуры с отсутствующей 19-СН₃ группой) применялись для ускорения роста мускулатуры у спортсменов, однако некоторые из них, как, оказалось, имеют весьма неудобный побочный эффект - они вызывают постоянную эрекцию.

Медицинское применение анаболических стероидов связано с различными нарушениями белкового анаболизма, в послеоперационный период при ожогах, после тяжелых травм и инфекционных заболеваний, т.е. в тех случаях, когда организм теряет много белка.