Патогенетическая терапия.

Урсодеоксихолевая кислота. В настоящее время с учетом принятых консенсусов по гепатиту С терапия УДХК может рассматриваться как дополнение к стандартной терапии при остром гепатите, как монотерапия при хроническом гепатите при наличии противопоказаний к противовирусной терапии или невозможности ее проведения по другим причинам, а также как адъювант интерферонотерапии при противопоказаниях к назначению рибавирина. Назначение УДХК (урсосана)совместно с препаратами интерферона потенцирует их лечебный эффект, достоверно увеличивая частоту ремиссий и уменьшая вероятность рецидивов. Урсосан смягчает побочные эффекты, связанные с применением препаратов интерферона (анорексия, тошнота, боли в животе, снижение массы тела). Применение в качестве монотерапии позволяет добиться позитивного влияния на гистологическую картину печени, повышая качество и увеличивая продолжительность жизни больного. Схема назначения: урсосан назначается в дозе 10 мг/кг массы тела в сутки в 3 приема (во время еды) на протяжении 3-6 месяцев и более.

Симптоматическая терапия включает инфузионную терапию, гепатопротекторы, метаболические средства.

Профилактика ХГС.

Вакцина против HCV находится в стадии разработки, поэтому для профилактики инфекции необходимо следовать определенным рекомендациям:

· не использовать HCV-инфицированных лиц в качестве доноров крови, органов или тканей;

· в быту HCV-инфицированным лицам рекомендуется иметь индивидуальные личные принадлежности (маникюрный набор, бритва и т.д.).

HCV-инфицированным лицам необходимо избегать: злоупотребления алкоголем, переливания крови и ее заменителей, смены сексуальных партнеров (сексуальные партнеры HCV-инфицированных лиц должны быть информированы о возможности передачи вируса половым путем);

HCV-инфицрованные лица должны вакцинироваться против вирусов гепатитов А и В.

Аутоиммунный гепатит

Определение.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке широкого спектра аутоантител.

Понятие «аутоиммунный» характеризует не этиологию, а патогенез. Первое описание АИГ принадлежит J. Waldenström (1950). В 1956 г. Mackay предложил название «люпоидный гепатит» на основании частого выявления у пациентов антинуклеарных антител. Им же в 1965 г. введено новое обозначение этой нозологической формы – «аутоиммунный гепатит», которое получило наибольшее распространение и в 1993 г. утверждено Международной группой по изучению аутоиммунного гепатита.

В качестве потенциальных кандидатов на этиологический фактор рассматриваются различные агенты, в частности, вирусы (гепатита С, простого герпеса и др.), однако до настоящего времени не получено убедительных доказательств их причинной роли.

Эпидемиология.

АИГ относится к редким заболеваниям: в Европе и Северной Америке заболеваемость составляет от 50 до 200 случаев на 1 миллион населения (в Норвегии – 170 на 1 млн.). Это сопоставимо с распространенностью других аутоиммунных заболеваний – первичного билиарного цирроза, системной красной волчанки, миастении гравис и др. По данным европейской и североамериканской статистики, больные АИГ составляют до 20% всех больных хроническим гепатитом. В азиатских и африканских странах относительная частота заболеваемости АИГ ниже, что обусловлено как широкой распространенность вирусных гепатитов, так и отсутствием данных обширных статистических исследований. Так, в Японии, по приблизительным оценкам, АИГ диагностируется в 5% всех случаев хронического гепатита. Совершенствование методов диагностики инфекции гепатотропными вирусами, в первую очередь HCV, дало возможность в большинстве ситуаций провести четкую границу между вирусным и аутоиммунным поражением печени.

Классификация.

По серологическим признакам выделяют 3 типа АИГ, различающиеся также по клинической картине и прогнозу.

АИГ I типа (АИГ-1), характеризующийся циркуляцией антинуклеарных (ANA) – у 70-80% больных и/или антигладкомышечных (SMA) – у 50-70% аутоантител, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA);

АИГ II типа (АИГ-2) с антителами к микросомам печени и почек I типа (анти-LKM-1), определяемыми у 100% больных, иногда в сочетании с анти-LKM-3 и антителами к печеночному цитозольному протеину (анти-LC-1);

АИГ III типа (АИГ-3) с антителами к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). Последний тип выделяется не всеми авторами; многими он рассматривается как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (до 74%) выявление соответствующих серологических маркеров (ANA и SMA).

Кроме того, у некоторых больных патологический процесс характеризуется наличием биохимических и гистологических черт как АИГ, так и первичного билиарного цирроза (ПБЦ), что дает основание для вынесения их в группу лиц с перекрестным (overlap) синдромом.

Патогенез.

По современным представлениям, ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции, под воздействием разрешающих факторов, ведущему к появлению «запрещенных» клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов.

Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов HLA, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Так, гаплотип A1 B8 DR3 выявляется у 62-79% больных по сравнению с 17-23% в контроле. Другим часто встречающимся при АИГ антигеном является DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Восточной Азии. Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характеризуется поздним дебютом, частыми системными проявлениями и относительно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии.

Триггерные факторы.Так как АИГ развивается далеко не у всех носителей указанных выше аллелей, постулируется роль дополнительных факторов, запускающих аутоиммунный процесс. Этиология АИГ остается неизвестной, поэтому правильнее обозначать указанные факторы не как этиологические, а как триггерные (пусковые). Имеются многочисленные наблюдения дебюта АИГ после инфекции вирусами гепатита А, В, С, вирусами герпеса (HHV-6 и HSV-1), вирусом Эпштейна-Барр.

Триггерная роль вирусной инфекции представляется двоякой. В начальную фазу в ответ на внедрение вируса в организм наблюдается усиление продукции ряда цитокинов, в частности, альфа-интерферона, который усиливает экспрессию HLA I класса и индуцирует экспрессию HLA II класса на гепатоцитах; последние при этом приобретают возможность функционировать как антигенпрезентирующие клетки (АПК). В более позднюю фазу инфекции включаются специфические клеточные и гуморальные иммунные механизмы. Ввиду того, что многие вирусы продуцируют белки, сходные по антигенной структуре с белками человека, цитотоксические антитела и Т-лимфоциты могут перекрестно взаимодействовать с аутоэпитопами.

Нельзя исключить, что кроме вирусов, функцию инициатора иммуннопатологических процессов могут выполнять и другие факторы окружающей среды, в частности, реактивные метаболиты лекарственных препаратов. Метаболизирующие лекарства ферменты I и II фазы, т.е. ферменты семейства CYP и УДФ-глюкуронилтрансферазы, являются мишенями аутоиммунных реакций, индуцируемых как лекарствами, так и вирусами. Представляется вероятным, что различные агенты могут запускать аутоиммунные процессы, направленные против одной и той же молекулярной мишени.

Аутоантигены-мишени. При АИГ 1-го типа роль основного аутоантигена принадлежит печеночно-специфическому протеину, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). Наблюдается сенсибилизация к ASGP-R как антител, так и Т-лимфоцитов, причем титр антител снижается на фоне иммуносупрессивной терапии, а его возрастание предшествует развитию рецидива. При хроническом вирусном гепатите анти-ASGP-R либо не вырабатываются, либо вырабатываются транзиторно и в низком титре.

При АИГ 2-го типа мишенью иммунных реакций служит антиген микросом печени и почек (liver-kidney microsomes, LKM1), основу которого составляет цитохром P450 IID6. В отличие от хронического гепатита С, при котором у 10% больных также вырабатываются анти-LKM1, антитела при АИГ выявляются в высоком титре, характеризуются гомогенностью и реагируют со строго определенными линейными эпитопами. Однако, несмотря на несомненное диагностическое значение, патогенетическая роль анти-LKM1 в развитии АИГ до настоящего времени не ясна.

Антитела к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen, SLA), служащие критерием диагностики АИГ 3-го типа, представляют собой антитела к цитокератинам 8 и 18. Их роль в патогенезе пока не определена.

Дефект иммунорегуляции. В отличие от заболеваний с известной этиологией, причиной аутоиммунных процессов принято считать нарушение взаимодействия субпопуляций лимфоцитов, ведущее к развитию иммунного ответа на антигены собственных тканей. В то же время неясно, является ли данное нарушение первичным или вторичным, возникшим в результате изменения антигенных свойств тканей под воздействием не установленного фактора.

При АИГ наблюдаются:

· дисбаланс CD4/CD8 лимфоцитов в пользу первой субпопуляции,

· увеличение количества Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФН-g, ИЛ-2, ФНО-a),

· гиперактивность антителопродуцирующих В-клеток

· сенсибилизация К-лимфоцитов, осуществляющих антителозависимую клеточную цитотоксичность,

· повышенная экспрессия HLA II класса на поверхности гепатоцитов.

Все это отражает гипериммунный статус организма, реализация которого ведет к повреждению ткани печени.

На основании накопленных к сегодняшнему дню знаний, патогенетическую цепь аутоиммунного повреждения печени можно представить следующим образом: генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса (ослабление иммунологического надзора над аутореактивными клонами лимфоцитов) ® воздействие не установленного разрешающего фактора ® повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA II класса ® активация аутореактивных клонов Т, В и К-лимфоцитов ® продукция медиаторов воспаления ® повреждение ткани печени и развитие системного воспаления.

Клиника.

Соотношение женщин и мужчин среди пациентов составляет 8:1. Более чем у половины больных первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 20 лет. Второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: слабостью, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У 25% больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита с резкой слабостью, анорексией, тошнотой, выраженной желтухой, иногда лихорадкой. Наконец, встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д.

Развернутая стадия АИГ характеризуется наличием астенического синдрома, желтухи, лихорадки, артралгий, миалгий, абдоминального дискомфорта, разнообразных кожных высыпаний. Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе. При объективном исследовании выявляются «сосудистые звездочки», ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (еще до применения глюкокортикоидов), болезненное увеличение печени, спленомегалия. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии (асцит, расширение подкожных вен на животе) и печеночной энцефалопатии (астериксис, печеночный запах изо рта).

АИГ свойственны многообразные системные проявления: кожные васкулиты, полиартрит, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломерулонефрит (в т.ч. имеющий черты люпоидного), тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром.