Комбинаторный синтез для оптимизации лекарственного препарата

Если необходимо получать большое число производных, аналогичных по строению соединению-лидеру и (или) улучшать активность соединения-лидера, то комбинаторный синтез позволяет быстро получать аналоги, которые только слегка отличаются по строению с лидером.

Комбинаторный синтез для нахождения лекарственного препарата

Поиск нового соединения-лидера является движущей силой развития комбинаторного синтеза. Столкнувшись лицом к лицу с множеством новых мишеней, фармацевтические компании испытывают проблему с идентификацией функций каждой мишени, нахождения соединения-лидера для каждой мишени и оптимизации строения лидера по возможности быстрее. Здесь появляется реальная необходимость в комбинаторном синтезе. Он обеспечивает получение огромного количества соединений, но кроме этого при таких объемах синтеза повышается шанс нахождения новых соединений-хитов. Успех достигается применением новых технологий органического синтеза.

Цель комбинаторного синтеза заключается в том, чтобы одновременно создать молекулярное множество. Это может быть достигнуто, проводя взаимодействие исходных веществ комбинаторно. Например, взаимодействие соединения X с соединением Y дает единственное соединение X-Y, тогда как комбинаторный синтез соединения X_1-n, с каждым соединением Y_1-m, дает все возможные комбинации:

Синтез каждой комбинации может быть выполнен в отдельных реакционных сосудах (параллельный синтез) или одновременно в смеси.

Существует два возможных пути реализации синтеза библиотек соединений – жидкофазный синтез и синтез на твердых подложках (твердофазный синтез). Последний имеет значительно большее распространение из-за его достаточной простоты и возможности автоматизации.

Жидкофазный синтез

Преимущества:

1. Жидкофазный синтез возможен при использовании всех известных синтетических методов без каких либо ограничений
2. Реакция проходит в гомогенных условиях
3. Можно легко использовать нагревание
4. Реакцию можно контролировать
5. Возможна очистка и анализ продуктов реакции на каждой стадии

Недостатки:

1. После окончания реакции все целевые соединения и побочные продукты находятся в смеси и требуется их разделение
2. При использовании избытка реагентов, для достижения хороших выходов продуктов, эти реагенты необходимо тщательно очищать
3. В том случае, если реагенты, продукты и побочные соединения невозможно перегнать или они не выпадают в осадок, их можно разделить или очистить только экстракцией или хроматографически, что обычно требует большого времени
4. Автоматизация процессов очистки соединений в растворе весьма затруднительна

Процессы создания библиотек путем реакций в растворе делятся на параллельный синтез и синтез смесей.

Параллельный синтез протекает как обычные реакции, только их много, и они идут одновременно в отдельных реакционных сосудах. В этом случае в конце превращения регенты и побочные продукты летучи, их выпаривают. Если это невозможно, иногда используют кислотно-основную экстракцию или колоночную хроматографию. Это обычно затруднительно при наличии большого числа получаемых соединений.

Все это приводит к тому, что жидкофазный способ создания библиотек относительно мало распространен.