Бисфосфонаты и белый фосфор совершенно несходны по свойствам и строению, но вызывают одинаковые симптомы отравлений. Возможная причина - фосфиноксид

В работах [326-328] приводится чрезвычайно интересное сравнение остеонекроза челюстей у пациентов, употребляющих лекарственные препараты бисфосфонаты, и остеонекроза, вызванного белым фосфором. Известно, что бисфосфонаты (лекарственные препараты золедронат, алендронат, клодронат, ибандронат, этидронат, памидронат, неридронат, ольпадронат, ризедронат, тилюдронат, пиридронат) влияют на кальций-фосфорный обмен в организме и предотвращают остеопороз. Механизм их действия достаточно хорошо исследован: бисфосфонаты являются структурными аналогами пирофосфата, но в отличие от последнего не подвергаются гидролизу, и эффективно ингибируют фермент фарнезилдифосфатсинтазу остеокластов, участвующий в резорбции костной ткани. Однако, исследования последних лет показали, что в ряде случаев (например, при лечении бисфосфонатами миеломы и метастазирующего рака груди) наблюдается обратный эффект – эти препараты приводят к некрозу костной ткани, особенно нижней челюсти. Симптомы этого побочного эффекта удивительно похожи на симптомы «фосфорной челюсти», описанной в медицинской литературе XIX века и практически исчезнувшей после ужесточения техники безопасности на химических предприятиях. Фактически, речь идет о возвращении давно забытой болезни, и даже появился термин “bisphossy jaw”. Сходство симптомов вполне может означать, что метаболизм белого фосфора в организме млекопитающих сопровождается образованием соединений, биологическая активность которых (а возможно, и структура) сходна с известными бисфосфонатами (рис. 9). Можно предположить, что путь образования данных гипотетических метаболитов проходит через аддукты фосфиноксида с биологическими молекулами.

Рис. 9. Структура ибандроновой кислоты – одного из бисфосфонатов, применяемых в медицине (рисунок с сайта http://ru.wikipedia.org/wiki/ )

Поскольку фосфин является природным соединением, продуктом метаболизма анаэробных микробных сообществ, то в случае обнаружения фосфиноксида среди его метаболитов, последний тоже с полным правом можно будет относить к природным веществам. То есть фосфиноксид, со всем присущим ему уникальным набором свойств, привлекающий сегодня пристальное внимание химиков, может оказаться биологической молекулой. Более того, обнаружение фосфиноксида среди метаболитов впервые продемонстрирует присутствие в биосфере фосфора в довольно редкой для него степени окисления -1, характерной только для фосфиноксидов и близких к ним классов веществ (фосфинсульфиды [329], алкиленфосфораны [330], иминофосфораны [332]).

Заключение

Элемент фосфор является необходимым для существования живых организмов и биосферы в целом. Данный факт очевиден. Но жизнедеятельность связана с обменом только одной, максимально окисленной формы фосфора – фосфата. Все остальное многообразие его соединений (а оно поистине велико) практически, за очень редкими исключениями, игнорируется живой природой. Связано это с неустойчивостью и токсичностью восстановленных соединений фосфора, особенно в аэробных условиях.

Причем, чем ниже степень окисления фосфора в соединении, тем реже оно встречается в живых клетках. Фосфонаты очень редки, фосфинаты исключительно редки, фосфины и замещенные фосфиноксиды выделяются в исчезающе малых концентрациях как побочные продукты и, вероятно, не используются живыми организмами. Незамещенный фосфиноксид до сих пор не обнаружен в живых системах, хотя есть основания думать, что он может являться метаболитом незамещенного фосфина.

Собранный в представленном обзоре материал позволяет предполагать, что фосфиноксид не только способен образовываться из фосфина в живых клетках, но и может определять токсичность фосфина и других восстановленных соединений фосфора (в том числе и элементного фосфора). В ряде наших предыдущих работ [108, 112, 129] было впервые в мире показано, что у белого фосфора есть генотоксические свойства. Но механизм его генотоксического действия до сих пор не описан. Возможно, что оно определяется таким интермедиатом, как фосфиноксид, склонным к реакциям присоединения к органическим молекулам, в том числе и к нуклеиновым кислотам.

Классическая биохимия делит метаболиты на первичные и вторичные [332]. Количество первичных метаболитов, встречающихся во всех клетках, ограничено. К ним относятся, например, глюкоза, пять азотистых оснований нуклеиновых кислот, двадцать аминокислот, входящих в состав белков. Вторичные метаболиты, являющиеся таксономическими маркерами биологических видов и выполняющие узкоспецифические функции (токсины, феромоны и проч), намного разнообразнее и далеко не все описаны, но встречаются намного реже. Среди вторичных метаболитов встречаются и летальные метаболиты, образование которых является аномальным и наносит вред клетке и организму. Вполне вероятно, что к данной группе веществ можно отнести и фосфиноксид, хотя экспериментальных данных его образования в живых организмах до сих пор нет.