НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ БОЛЕВОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ

<17 18 19 202122 23 >

В механизмах передачи болевых сигналов от периферических рецепторов до мозговых центров участвуют различные биологически активные вещества, выполняющие роль синаптических нейромедиаторов и модуляторов. Первый этапом, где химические вещества играют роль в формировании болевых сигналов, являются периферические ноцицепторы. Как указывалось выше, возбуждение болевых рецепторов основано на двух различных механизмах деполяризации их мембраны: механическая деформация для механоноцицепторов и воздействие химических веществ для хемоноцицепторов. Первыми изученными химическими веществами, которые стимулируют хемоноцицепторы и при введении в организм вызывают ощущение боли, были нейромедиаторы — ацетилхолин, норадреналин, серотонин, а также некоторые химические элементы, например калий, изменяющий возбудимость мембраны нервного волокна. Кроме того, стимулируют ноцицепторы вещества, постоянно присутствующие в тканях, количество которых резко увеличивается при нарушении окислительных процессов. К таким веществам относятся гистамин, серотонин, простагландины Е, кинины, вещество Р.

Следующим этапом в передаче болевых сигналов являются нейроны задних рогов спинного мозга. Здесь специализированным медиатором, передающим сигналы от периферических болевых рецепторов в центральные отделы нервной системы, является нейропептид, относящийся к семейству так называемых тахикининов, и названный веществом Р.Оно выделяется первичными афферентными нервными волокнами и вызывает деполяризацию всех высокопороговых ноцицептивных нейронов заднего рога спинного мозга. Эта деполяризация может сохраняться некоторое время после прекращения болевой стимуляции. Вещество Р очень широко распространено в головном мозге. Оно может, подобно гормонам, выделяться из нервных терминалей в цереброспинальную жидкость и влиять на нейроны различных областей мозга.

В механизмах ноцицептивного возбуждения большое значение имеет и другое алгогенное вещество - брадикинин.Показано, что при болевом раздражении количество брадикинина увеличивается в коже, в пульпе зуба, в слюнной железе, нервных узлах. В ЦНС брадикинин возбуждает нейроны задних рогов и мотонейроны передних рогов спинного мозга, нейроны синего пятна.

Кинины— сложные белковоподобные соединения — полипептиды, называемые иногда кинин-гормонами, или местными гормонами. К кининам, непосредственно связанным с проблемой боли, относятся в первую очередь брадикинин, каллидин, а также и энтеротоксин, известный под названием субстанции Р. Кинины обладают чрезвычайно сильным действием на животный организм. Они расширяют сосуды, увеличивают скорость кровотока, снижают кровяное давление и, что особенно важно, вызывают боль при соприкосновении с химиорецепторами.
Вещества эти обнаруживаются в ядах некоторых змей, пчел, ос, скорпионов. Они образуются в плазме в процессе свертывания крови, содержатся в коже, железах, воспалительных эксудатах и т.д. Происхождение кининов довольно сложное. В крови содержатся предшественники кининов — кининогены. Под влиянием специфических ферментов — калликреинов — кининогены превращаются в кинины. В нормальных физиологических условиях кинины быстро разрушаются особыми ферментами — кининазами.

Наибольший интерес для проблемы боли представляет брадикинин. Это — нонапептид, т.е. девятичленный пептид, в состав которого входит пять аминокислот: серин, глицин, фенилаланин, пролин и аргинин. Содержание брадикинина в плазме крови ничтожно. Не совсем ясно, какой цели служит брадикинин в организме, но тот факт, что он постоянно содержится в моче, говорит о его физиологической роли. Значение брадикинина в возникновении болевого ощущения не вызывает в настоящее время сомнений.

Другой болетворный кинин — каллидин — состоит из десяти аминокислот. Это — декапептид. В моче каллидин отсутствует, так как быстро превращается в брадикинин. Брадикинин оказывает сильное влияние на сосудистую систему. В этом отношении он во много раз активнее гистамина. Как и гистамин, брадикинин резко повышает проницаемость сосудов. Если его ввести в толщу кожи, почти сразу возникает выраженный отек. Среди всех известных сосудорасширяющих веществ брадикинин является наиболее мощным. Но особенно сильно действует он на болевые рецепторы. Достаточно ввести в сонную артерию 0,5 мкг брадикинина, чтобы вызвать сильнейшую боль сначала в области щитовидной железы, затем в челюстях, висках и наружном ухе. Как правило, особо острую боль испытывает человек, если ему вводят брадикинин в артерию. Введение в вену не столь эффективно, боль в этих случаях не так сильна и длится недолго. Мучительные боли возникают при образовании брадикинина и каллидина в воспалительных очагах. По-видимому, боль, которую мы испытываем при различных видах воспаления, связана с образованием кининов.

Образование и распад кининов в человеческом организме тесным образом связаны с системой свертывания крови. Кининогены, предшественники кининов — белки, образующиеся в печени,— можно выделить из крови и тканей человека, а также всех видов животных, за исключением птиц. В плазме крови они содержатся в альфа-2-глобулиновой фракции. Под влиянием фермента калликреина кининогены превращаются в кинины. Однако активный калликреин в крови отсутствует. В плазме он находится в неактивной форме (калликреиноген), которая превращается в калликреин под влиянием одного из многочисленных факторов (фактора Хагемана), участвующих в сложном процессе свертывания крови. У животных, у которых фактор Хагемана отсутствует (например, у собаки), кинины при соприкосновении плазмы со стеклом не образуются. Таким образом, кинины (брадикинин, каллидин и некоторые другие полипептиды) — вещества, вызывающие боль (PPS — pain promoting Substances),— начинают свою жизнь в организме в ту минуту, когда звучит первый звонок, возвещающий о мобилизации свертывающей системы крови в сосудах или тканях, подвергшихся травме, удару, ранению, ожогу и т.д. Но оказывается, что образование их связано не только со свертыванием крови, но и с растворением образовавшихся сгустков фибрина. Фермент, растворяющий фибрин,— плазмин — также принимает участие в образовании кининов, активируя калликреиноген и превращая его в калликреин. Почти тотчас же, когда целость тканей нарушается и кровь приходит в соприкосновение с участком, где только что произошла тканевая катастрофа — в одних случаях ограниченная, в других обширная, начинается цепная реакция мобилизации кининообразующих факторов. Она протекает медленно, исподволь. Максимальное количество кининов обнаруживается лишь через 15— 30 мин. И постепенно, по мере изменения химизма тканей, начинает усиливаться болевое ощущение. Требуется какое-то время для того, чтобы оно достигло вершины. Люис показал, что воспаление, сопровождающееся болью, проходит в своем развитии две стадии. В первой накапливаются гистамин, серотонин, частично ацетилхолин, во второй — кинины. При этом гистамин способствует активированию кининовой системы. Гистаминовая боль как бы переходит в кининовую. Эстафета переходит от одного алгогенного вещества к другому. Боль порождает боль.

В ЦНС присутствует нейромедиатор соматостатин.Он обнаружен в клетках заднего рога и в нервных терминалях, идущих к нейронам заднего рога спинного мозга, а также в волокнах студенистого вещества тригеминального ядра. Предполагается, что соматостатин действует как нейротрансмиттер при проведении болевых сигналов.

Большой интерес в развитии острого и хронического болевого синдрома вызывают простагландины (ПГ).К простагландинам относится группа биологически активных веществ, являющихся производными арахидоновой кислоты - полиненасыщенной жирной кислоты с 20 атомами углерода, входящей в состав клеточных мембран. Продуктами метаболизма арахидоновой кислоты являются тромбоксан, простациклин и разные гидроксилированные жирные кислоты. Эти вещества обладают местным действием в периферических тканях на уровне периферических болевых рецепторов.

Наибольшая интенсивность боли возникает при совместном введении ПГЕ и ПГИ-2, которые, к тому же, являются мощными вазодилататорами, и вместе с различными воспалительными веществами вызывают увеличение сосудистой проницаемости. Предполагается, что в очаге воспаленияПГ могут вызывать гипералгезию,предварительно сенсибилизируя периферические болевые рецепторы, на которые оказывают прямое химическое действие местные болевые медиаторыбрадикинин и гистамин. Вещества, которые способствуют разрушению простагландинов обладают выраженным обезболивающим эффектом. К таким относятся ацетилсалициловая кислота, индометацин, и некоторые нестероидные противовоспалительные соединения. Они стимулируют фермент циклооксигеназу, который разрушает простагландины.

Простагландины обнаружены и в ЦНС, где они облегчают проведение болевых импульсов, понижая болевой порог нейронов, участвующих в проведении болевых сигналов.

Ниже в таблице представлены основные гуморальные алгогены.

Нейротрансмиттеры:

5-гидрокситриптамин (5-НТ) - представляет собой наиболее активный медиатор;
гистамин (наиболее вероятно, что он вызывает скорее зуд, нежели боль).

Кинины:

брадикинин - мощный продуцент боли, способствующий высвобождению простагландинов, усиливающих болевой эффект; является агонистом специфических рецепторов, сопряженных с G-белком;
каллидин - вызывает аналогичные эффекты.Низкий рН - способствует открытию протонактивируемых катионных каналов ноцицептивных афферентных нейронов.

3. АТФ - стимулирует открытие АТФ-активируемых катионных каналов чувствительных нейронов.

4. Молочная кислота - стимулирует открытие протонактивируемых катионных каналов ноцицептивных афферентных нейронов, является потенциальным медиатором ишемической боли.

5. Ионы К⁺ - стимулируют катионные обменники (К⁺/Н⁺; К⁺/Na⁺); потенциальные медиаторы ишемической боли.

6. Простагландины - непосредственно не вызывают ощущения боли; существенно повышают болевой эффект серотонина (5-НТ) или брадикинина.
Простагландины Е и F (PGE и PGF) высвобождаются при воспалении и тканевой ишемии, повышают чувствительность нервных окончаний по отношению к другим агентам, подавляют активность К⁺-каналов и вызывают раскрытие катионных каналов.

7. Тахикинины - субстанция Р (SP), нейрокинин А (NKA), нейрокинин В (NKB) - широко представлены в центральной и периферической нервной системе; ноцицептивные чувствительные нейроны экспрессируют SP и NKA. Различают 3 типа тахикининовых рецепторов: NK1, NK2 и NK3. SР - агонист NK1, NKА - агонист NK2, NKВ - агонист NK3.

Итак, процесс болевого (ноцицептивного) восприятия и формирования болевого ощущения включает четыре основных компонента:

1. Трансдукцию - процесс, при котором повреждающее воздействие трансформируется в виде электрической активности в свободных неинкапсулированных нервных окончаниях (ноцицепторах). Их активация происходит либо вследствие прямых механических или термических стимулов, либо под воздействием эндогенных тканевых и плазменных алгогенов, образующихся при травме или воспалении (гистамин, серотонин, простагландины, простациклины, цитокины, ионы К⁺ и Н⁺, брадикинин).

2. Трансмиссию - проведение возникших импульсов по системе чувствительных нервных волокон и путей в центральную нервную систему (тонкие миелиновые А-дельта и тонкие безмиелиновые С-афференты в составе аксонов спинномозговых ганглиев и задних спинномозговых корешков, спиноталамические, спиномезенцефалические и спиноретикулярные пути, идущие от нейронов задних рогов спинного мозга к образованиям таламуса и лимбико-ретикулярного комплекса, таламокортикальные пути к соматосенсорным и фронтальной зонам коры головного мозга).

3. Модуляцию - процесс изменения ноцицептивной информации нисходящими, антиноцицептивными влияниями центральной нервной системы, мишенью которых являются преимущественно нейроны задних рогов спинного мозга (система воротного контроля, опиоидные и моноаминовые антиноцицептивные системы).

4. Перцепцию - субъективное эмоциональное ощущение, воспринимаемое как боль и формирующееся под воздействием фоновых генетически детерминированных свойств центральной нервной системы и ситуационно меняющихся раздражений с периферии.

В течение последних десятилетий взгляды и представление о медико-биологической сущности боли значительно изменились. Исследования в области патофизиологии показали, что вместе с физиологической болью, т.е. эволюционно-приспособительной реакцией организма на воздействие повреждающего агента, существует и патологическая боль, имеющая дизадаптивное и патогенное значение для организма. К патологической боли относится болевой синдром, продолжающийся более 3-6 месяцев в году, независимо от основной локализации болевого ощущения. Хроническая патологическая боль приводит к специфическим изменениям в периферической и центральной нервной системе, становится самостоятельным патологическим процессом, требующим новых подходов к терапии, результат которой менее всего зависит от определения и ликвидации её первоначальной причины. В процессах усиления боли и ее хронизации принимают участие как периферические – на уровне рецепторов, так и центральные – изменение свойств нейронов механизмы.

Формирование патологической (хронической) боли начинается с усиления потока болевой импульсации с периферии и изменения синаптических процессов, осуществляющих передачу ноцицептивной информации.

Вследствие длительного и непрекращающегося тканевого повреждения (воспаления) в тканях происходит накопление алгогенных веществ. В результате происходящих изменений формируется повышенная чувствительность ноцицепторов в месте повреждения, - периферическая сенситизация. Клинически периферическая сенситизация выражается в гиперальгезии, т.е. выраженном болевом ощущении при лёгком болевом раздражении и аллодинии, - возникновении болевого ощущения при неболевых (например, тактильных) раздражениях.

При продолжительной болевой стимуляции нормальные сенсорные нейроны становятся гипервозбудимыми, в них появляются участки анормальной активности. Это может происходить в нейронах заднекорешкового ганглия и нейронах задних рогов спинного мозга. Возникающие деполяризационные процессы ведут к появлению антидромной, т.е. направленной от спинного мозга к ноцицепторам, стимуляции, нарушению аксоплазматического транспорта трофических веществ (фактор роста нерва), выделению в нервных окончаниях нейрогенных алгогенов (нейропептидов): субстанции Р и кальцитонин-ген-родственного пептида, которые значительно усиливают и поддерживают периферическую болевую стимуляцию. Субстанция Р вызывает скопление и дегрануляцию тучных клеток с высвобождением серотонина и гистамина, и, совместно с кальцитонин-ген-родственным пептидом, воздействует на эндотелий кровеносных сосудов, высвобождая плазменные алгогены: кинины, окись азота и др. (нейрогенное воспаление).

Повышенная активность ноцицепторов в условиях периферической сенситизации и нейрогенного воспаления ведёт к усилению потока импульсов в центральную нервную систему, что неизбежно ведёт к функциональным изменениям в спинном и головном мозге и возникновению центральной сенситизации.

В основе центральной сенситизации лежит усиление активации NMDA рецепторов. Установлено, что основным нейротрансмиттером, используемым в болепроводящих системах задних рогов спинного мозга является аминокислота глутамат, молекула которого может связываться с несколькими различными классами рецепторов. На постсинаптической мембране чувствительных нейронов существует два типа глутаматных рецепторов. В восприятие острой боли наиболее вовлечены AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic-acid)-рецепторы. В случае физиологической боли взаимодействие глутамата с АМРА-рецепторами ведёт к деполяризации мембран нейронов задних рогов спинного мозга и формированию при превышении порога возбуждения потенциала действия.

При длительной, повторяющейся болевой стимуляции, обеспечивающей постоянное и значительное присутствие глутамата в пресинаптическом пространстве, в постсинаптической мембране происходит активация другого типа рецепторов, NMDA (N-methyl-D-aspartate)-рецепторов, что происходит путём вытеснения ионов магния, закрывающих их натриевые и кальциевые каналы. Активность NMDA-рецепторных комплексов ведёт к возникновению следующих феноменов:

- феномену "взвинчивания" (wind-up phenomen), при котором происходит временная и пространственная суммация возбуждения, что обеспечивает передачу сигнала боли при значительно меньшем количестве глутамата;

- опиоидной толерантности (устойчивости к действию как эндогенных, так и экзогенных опиатов);

- усиленному поступлению ионов натрия и кальция в афферентные терминали и тело нейрона.

Под воздействием ионов кальция активируется фермент NO-синтаза и происходит образование окиси азота (NO), короткоживущего газа, имеющего свободно-радикальные свойства. Окись азота, диффундируя обратно в пресинаптическое пространство, проникает в пресинаптическую мембрану ноцицептора и вызывает, во-первых, опосредованное ингибирование её калиевых каналов, тем самым вызывая торпидность к действию эндогенных опиатов, и, во-вторых, стимулирует высвобождение субстанции Р, биологически активного химического соединения, выполняющего функцию нейротрансмиттера. Субстанция Р связывается со специфическими NK-1 (нейрокинин-1)-рецепторами, активация которых ведёт к повышению концентрации ионов кальция внутри клетки, повышению возбудимости постсинаптической мембраны и её стойкой деполяризации.

Повышенная концентрация ионов кальция внутри клетки приводит к нарушениям в экспрессии генов и продукции нехарактерных для физиологических процессов протеинов, например c-fos онкогенного протеина, признанного в настоящее время маркёром патологической боли. C-fos протеин облегчает проведение болевых импульсов и его распространение в высшие отделы центральной нервной системы (таламус), способствует значительному расширению болевого ощущения за пределы дерматома первоначального периферического поражения. Повышенное выделение глутамата в пресинаптическое пространство, длительная активность NMDA-рецепторов, образование окиси азота и c-fos онкогенного протеина, другие нейрохимические процессы способствуют гиперактивации, истощению и гибели нейронов, повышению возбудимости центральных ноцицептивных структур мозга - центральной сенситизации. Возникают локусы (очаги) анормальной электрической активности, обладающие свойством длительно продуцировать поток усиленной импульсации. При последующем развитии патологического процесса такие же очаги образуются не только на уровне спинного мозга, но и в таламических ядрах, соматосенсорной коре больших полушарий головного мозга. Их главное свойство заключается в возможности спонтанной активности и функциональной связи с областью первичного поражения. При их стимуляции у больных вызываются болевые ощущения, по характеру и локализации напоминающие их собственную боль.

Таким образом, патогенез хронической (патологической) боли включает:

1.Усиление потока болевой импульсации с периферии вследствие нейрогенного воспаления и повышенного высвобождения тканевых, плазменных и нейрогенных алгогенов, развития периферической сенситизации, проявляющейся первичной гиперальгезией и аллодинией.

2.Развитие антидромной стимуляции и нейрогенного воспаления, усиливающих периферическую сенситизацию и поток болевых раздражений в центральную нервную систему.

3.Активацию NMDA-рецепторов нейронов в задних рогах спинного мозга, образование в синапсах специфических нейромедиаторов и нейромодуляторов, развитие центральной сенситизации с последующим истощением и гибелью нейронов, развитие зон вторичной гиперальгезии.

4.Ослабление и дезинтеграцию естественной антиноцицептивной системы, развитие опиатной толерантности.

5.Образование в дорзальных рогах спинного мозга и других отделах центральной нервной системы агрегатов гиперактивных нейронов с ослабленным тормозным контролем - ГПУВ.

6.Формирование патологической алгической системы (ПАС), включающей различные уровни центральной нервной системы и определяющей течение и характер всех компонентов патологической боли: болевой перцепции, страдания и болевого поведения.

Эндогенная система контроля болевой чувствительности.

Клиническими наблюдениями и в экспериментах на животных установлено, что уровень болевой чувствительности может изменяться в широких пределах. Описаны случаи врождённой нечувствительности к боли, возникновения стрессовой аналгезии у людей и при электрическом раздражении некоторых структур головного мозга у животных. Для понимания механизмов этих антиболевых проявлений необычайно важную роль сыграло открытие факта, что сам организм способен вырабатывать морфиноподобные обезболивающие вещества, а на нейронах мозга существуют специфические мембранные рецепторы для связывания с этими веществами. Эндогенные морфиноподобные вещества называют опиоидами,а специфические рецепторы для связывания - опиоидными рецепторами. Данное открытие положило начало развитию представлений об эндогенной системе контроля и регуляции болевой чувствительности, т.е. антиболевой или антиноцицептивной системе.

Антиноцицептивная система играет существенную роль в механизмах предупреждения и ликвидации патологической боли. Включаясь в реакцию при чрезмерных ноцицептивных раздражениях, она ослабляет поток ноцицептивной стимуляции и интенсивность болевого ощущения, благодаря чему боль остается под контролем и не приобретает патологического значения. При нарушении же деятельности антиноцицептивной системы ноцицептивные раздражения даже небольшой интенсивности вызывают чрезмерную боль.

Антиноцицептивная система – сложная и многокомпонентная система контроля боли, однако попытаемся выделить два основных механизма деятельности этой системы. Вспомним два варианта первичного торможения в ЦНС: пресинаптическое – ограничение потока импульсов к нейрону, и постсинаптическое – снижение чувствительности нейрона в результате его гиперполяризации. В функционировании антиболевой системы тоже можно выделить два сходных варианта: ограничение потока импульсов от ноцицепторов различной модальности в ЦНС и снижение чувствительности структур ЦНС, проводящих импульсы по восходящей системе ноцицепции от рецепторов к коре больших полушарий.

<17 18 19 202122 23 >

Дата добавления: 2016-10-18; просмотров: 4324;