Ингибиторы коферментов

Наиболее значимым ингибитором в этой группе является система протеина С.

Система протеина С

Система протеина С включает непосредствен­но сам протеин С (ПС) и его кофактор протеин S (ITS). Другими компонентами системы являются мембранный белок тромбомодулин (ТМ), рецеп­тор протеина С на эндотелиальных клетках (РПСЭК) и С4-связывающий протеин. Система протеина С вместе с антитромбином и ингибито­ром внешнего пути - наиболее важные и эффек­тивные компоненты, очищающие плазму от акти­вированных кофакторов плазменного гемостаза и ограничивающие процесс свертывания крови.

Протеин С

Протеин С (ПС) - витамин-К-зависимый бе­лок плазмы, синтезируется в печени. Активиро­ванный протеин С (АПС) является специфичес­кой сериновой протеазой, сходной по структуре с другими витамин-К-зависимыми сериновыми протеазами. Основная функция его в гемостазе -инактивация факторов Va и VIIIa. Помимо это-

го, он ингибирует PAI, что приводит к усилению фибринолиза.

Активация ПС происходит на поверхности эндотелиальных клеток. ПС связывается с РПСЭК на эндотелиальной мембране и контактирует с комплексом тромбин-тромбомодулин. Проис­ходит ограниченный протеолиз неактивного ПС с образованием активной сериновой про-теазы.

АПС способен инактивировать факторы Va и Villa, расположенные на мембране активиро­ванных тромбоцитов или других клеток, в при­сутствии ионов Са²⁺. Протеин S является кофак­тором этой реакции (рис. 52). Механизм инакти­вации факторов Va и VIII протеином С заклю­чается в их лизисе. Время полувыведения АПС из плазмы примерно 15 мин.

Фактор Виллебранда (vWF) защищает ф.VШ от протеолитического воздействия протеина С. При типе 2N болезни Виллебранда мутация зат­рагивает сайт vWF, связывающий ф.VIII. Пос­ледний лишается защиты и подвергается уско­ренному разрушению АПС, что приводит к сни­жению его активности в крови. ф.VIII в комплек­се с ф.IХ и ф.V в комплексе с ф.Х также относи­тельно защищены от инактивации. Основным ин-

Рис. 52. Деградация активных факторов Va и Villa активированным протеином С(АПС), Транспортный С4-связыва-ющий протеин (С4-СП) доставляет протеин S (F1S), участвующий как кофактор в формировании комплексов на фосфоли-пидной мембране

Плазменные белки гемостаза

гибитором АПС является PAI-3, который иног­да обозначают как протеин С ингибитор (ПСИ, в английской аббревиатуре PCI), другим ингиби­тором АПС является α₂-макроглобулин.

Значение протеина С в системе гемостаза чрезвычайно велико. Пациенты с дефицитом про­теина С страдают венозными и артериальными тромбозами. Выраженность тромбофилии корре­лирует с тяжестью дефицита этого белка. Паци­енты с гомозиготным дефицитом протеина С не описаны, видимо, это состояние не совместимо с жизнью.

Протеин S

Протеин S (ПS) - витамин-К-зависимый бе­лок, синтезируемый в печени. Протеин S присут­ствует в плазме частично в свободном состоянии, частично в комплексе с С4-связывающим проте­ином (С4-СП), который доставляет протеин S на фосфолипидную мембрану. Это важно учиты­вать, так как комплекс протеин S - С4-СП не об­ладает кофакторной активностью по отношению к протеину С. Только свободный протеин S явля­ется кофактором АПС. Активность АПС в коо­перации со свободным протеином S значительно выше, чем без него.

Дефицит nS, так же как и дефицит ПС, при­водит к развитию тромбозов. Тяжесть течения тромбофилии при дефиците nS также пропорци­ональна степени снижения его активности, а го­мозиготные формы дефицита nS неизвестны.

На рис. 53 схематично представлена последо­вательность взаимодействий компонентов систе­мы протеин С - протеин S при инактивации фак­тора Va.