БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ НА ТРОМБОЦИТАХ

В настоящее время созданы антагонисты тромбоцитарных рецепторов:

· рецепторов АДФ — тиклопидин, клопидогрел;

· рецепторов ФАТ — кетотифен (также блокирует освобождение гистамина и его H₁-рецепторы), препараты гинкго двулопастного (танакан, кадсуренон);

· a₂-адренорецепторов — a-адреноблокаторы;

· рецепторов серотонина — кетансерин;

· гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa — моноклональные антитела, циклические пептиды, вещества непептидной природы.

ТИКЛОПИДИН(ТАГРЕН, ТИКЛИД) — производное тиенопиридина, известен в клинике с 1978 г. Является антагонистом рецепторов АДФ (пуриновые рецепторы Р_2Y) на мембране тромбоцитов, значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, а также препятствует агрегации при действии малых концентраций коллагена, тромбина, серотонина, адреналина и ФАТ. Ингибирует фосфолипазу С и уменьшает освобождение ионов кальция; увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ, устраняя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы. Под влиянием тиклопидина нарушается связывание фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa, так как снижается стимулируемая АДФ экспрессия этих рецепторов.

Тиклопидин улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови и содержание фибриногена, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме сосудов.

Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24 — 48 ч после приема внутрь и достигает максимума спустя 3 — 5 дней. Он сохраняется в течение трех дней после прекращения терапии. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, возвращается к исходным значениям только через 4 — 8 дней. Вероятно, антиагрегантное влияние оказывают нестабильные метаболиты тиклопидина, образующиеся в кишечнике. Метаболиты изменяют функцию тромбоцитов только в мезентериальных сосудах и воротной вене. Это воздействие необратимо и повторяется после каждого приема препарата, постепенно приводя к максимальному лечебному эффекту.

Биодоступность тиклопидина — 80 — 90%, связь с белками крови — 98%, период полуэлиминации — около 13 ч после приема в однократной дозе 250 мг. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4 — 5 дней. Тиклопидин образует в печени четыре метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. 2/3 дозы тиклопидина экскретируется с мочой, 1/3— с желчью.

Тиклопидин эффективен для вторичной профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией и нарушениями мозгового кровообращения. Этот антиагрегант применяют также при диабетической микроангиопатии и перемежающейся хромоте.

Тиклопидин оказывает нежелательное действие у 50 — 60 % больных. Он вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению, тромбоцитопению (в первые 3 — 4 мес лечения необходимо проводить анализ крови каждые две недели), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения. Препарат следует отменять за 10 — 14 дней до операции, чтобы уменьшить опасность кровотечений. При проведении экстренной операции удлиненное время кровотечения, связанное с приемом тиклопидина, можно нормализовать в течение 2 ч с помощью внутривенной инъекции метилпреднизолона.

Тиклопидин противопоказан при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых заболеваниях печени и системы крови, кровотечениях, беременности, кормлении грудным молоком, детям до 18 лет.

Другое производное тиенопиридина КЛОПИДОГРЕЛ(ПЛАВИКС) в шесть раз сильнее тиклопидина подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокируя рецепторы АДФ. Уменьшает АДФ-зависимую экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, что нарушает связывание с ними фибриногена. Тормозит освобождение из тромбоцитов Р-селектина, обеспечивающего их агрегацию с лейкоцитами.

Торможение агрегации начинается через 2 ч после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4 — 7 дней курсовой терапии в дозах 50 — 100 мг/сут. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7 — 10 дней). Препарат препятствует образованию атеросклеротических бляшек.

Биодоступность клопидогрела составляет 50 %, связь с белками плазмы — 94 — 98 %. Он является пролекарством и при участии изофермента 1А цитохрома Р-450 печени преобразуется в активный метаболит. Период полуэлиминации клопидогрела — 8 ч. Препарат выводится с мочой и желчью.

Клопидогрел назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий, сердечно-сосудистой смерти у больных атеросклерозом, в недавнем времени перенесших инфаркт миокарда или ишемический инсульт. Препарат предупреждает тромбозы после установки внутрисосудистых стентов. Клопидогрел реже тиклопидина вызывает гастроинтестинальные события, кровотечения, лейкопению, тромбоцитопению, кожные высыпания. Противопоказания к применению клопидогрела такие же, как у тиклопидина.

ТАНАКАН— стандартизированный экстракт листьев реликтового растения гинкгодвулопастного, содержит терпеновые вещества и флавоноиды — гинкголиды. Они улучшают мозговой кровоток и функции нейромедиаторных систем, являются активными антиоксидантами.

Танакан уменьшает агрегацию тромбоцитов, блокируя рецепторы ФАТ. Тормозит метаболизм арахидоновой кислоты. Стимулирует в эндотелии артерий образование сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NO). Как ингибитор фосфодиэстеразы вызывает накопление цГМФ. Улучшает эластичность эритроцитов. Устраняет артериальный вазоспазм, при этом повышает тонус капилляров и вен, нормализует увеличенную проницаемость капилляров, гематоэнцефалического и гематоофтальмического барьеров.

Танакан расширяет сосуды головного мозга и предотвращает тромбообразование. Это уменьшает гипоксию и отек нейронов, воспалительную реакцию нейроглии, активирует утилизацию глюкозы, потребление кислорода и синтез АТФ. Не вызывает «синдром обкрадывания».

Оказывает нейропротективное действие, блокируя NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты. Является антиоксидантом, антидепрессантом и ноотропным средством (повышает освобождение норадреналина, дофамина и серотонина, количество и чувствительность М-холинорецепторов).

Танакан назначают при артериитах, болезни Рейно, ослаблении внимания и памяти у пожилых людей, нарушении слуха, зрения и головокружении, связанных с расстройствами кровообращения (хронические формы недостаточности мозгового кровотока, восстановительный период ишемического инсульта). Под влиянием терапии танаканом у больных улучшаются настроение, память, внимание, обработка информации и другие психические процессы.

У 1 % больных танакан вызывает нежелательные реакции — головную боль, кожные высыпания, диспепсию. Его не назначают при индивидуальной непереносимости.

АБЦИКСИМАБ(РеоПро) — химерные антитела, состоящие из Fab-фрагментов мышиных антител против гликопротеина IIb/IIIa в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7ЕЗ. Содержит последовательность аминокислот аргинин-глицин-аспарагин, которая необратимо блокирует рецепторы llb/llla на тромбоцитах (80% через 2 ч после вливания в вену в большой дозе). Нарушает связывание с рецепторами активаторов адгезии и агрегации — витронектина, фибронектина, фактора Виллебранда и фибриногена. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 48 ч. Абциксимаб депонирован в связи с тромбоцитами.

Абциксимаб вводят непрерывно в вену при чрескожных коронарных вмешательствах у пациентов с острым коронарным синдромом. Лечение наиболее эффективно у тропонин-позитивных пациентов с высоким риском коронарных нарушений. Для безопасной терапии определяют активированное частичное тромбопластиновое время, гематокрит, уровень тропонинов, гемоглобина и тромбоцитов.

Побочные эффекты абциксимаба — кровотечения, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, плевральный выпот, пневмония, периферические отеки, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, аллергические реакции (до анафилактического шока). Абциксимаб противопоказан при гиперчувствительности, кровотечении, нарушении мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), артериальной гипертензии, геморрагическом диатезе, васкулите, тромбоцитопении, обширной хирургической операции и травме в предшествующие 1,5 мес. Препарат не рекомендуется для применения в период беременности, грудного вскармливания, его не назначают детям. Антикоагулянты непрямого действия отменяют за 7 дней до предполагаемой инфузии абциксимаба.

Рецепторы IIb/IIIa тромбоцитов обратимо блокируют непептидные вещества для введения в вену — эптифибатид, тирофибан и ламифибан. Эти антиагреганты обладают быстрым антитромбоцитарным эффектом, коротким периодом полуэлиминации и низкой иммуногенностью. Они эффективнее гепарина предупреждают ишемические осложнения у больных инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, снижают риск тромбоза после коронарной ангиопластики.

Созданы антагонисты рецепторов IIb/IIIa для приема внутрь — ксемилофибан, орбофибан, сибрафибан, фрадафибан и лефрадафибан (преобразуется в фрадафибан в печени).

БЛОКАТОРЫ СИНТЕЗА ТРОМБОКСАНА А₂

СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ АДЕНОЗИНА И цАМФ В ТРОМБОЦИТАХ

ДИПИРИДАМОЛ(КУРАНТИЛ, ПЕРСАНТИН) — производное пиримидина, антиагрегант, вазодилататор и индуктор интерферона. Расширяет коронарные артериолы, активирует микроциркуляцию в головном мозге, сетчатке глаза, почечных клубочках. Препятствует дистрофическим нарушениям в плаценте, улучшая плацентарный кровоток. Умеренно снижает системное АД.

Дипиридамол, ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу III, повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов — аденозина и цАМФ, стимулирует высвобождение простациклина эндотелиальными клетками, тормозит захват АТФ эндотелием, что ведет к увеличению его содержания на границе между тромбоцитами и эндотелием. Препарат в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию.

Биодоступность дипиридамола составляет 37 — 66%, связь с альбуминами и кислым a₁-гликопротеином — 91 — 99%. В печени дипиридамол преобразуется в неактивные глюкурониды, элиминируемые с желчью, 20 % дозы участвует в энтерогепатической циркуляции. Период полуэлиминации дипиридамола в первой фазе — 40 мин, во второй фазе — около 10 ч.

Дипиридамол назначают при облитерирующем эндартериите, гломерулонефрите, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, осложненной беременности (в I триместре). Целесообразность применения дипиридамола в дополнение к кислоте ацетилсалициловой или тиклопидину при окклюзии аорто-коронарных шунтов и установке стентов не подтверждается данными многоцентровых исследований.

Побочное действие дипиридамола — тошнота, боль в животе, головная боль, тахикардия, синдром «коронарного обкрадывания», артериальная гипотензия, тромбоцитопения, кровотечение, кожная сыпь.

Дипиридамол повышает фагоцитарную активность, пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток, стимулирует синтез интерферона. При приеме внутрь по 50мг 1 раз в неделю вдвое снижает заболеваемость гриппом и ОРЗ в период эпидемии. При таком назначении хорошо переносится.

Дипиридамол противопоказан при индивидуальной непереносимости, остром инфаркте миокарда, атеросклерозе коронарных артерий, артериальной гипотензии, тяжелом нарушении функции печени, геморрагическом диатезе, кормлении грудным молоком, в II — III триместрах беременности, детям до 12 лет.

ПЕНТОКСИФИЛЛИН (АГАПУРИН, ПЕНТИЛИН, ТРЕНТАЛ, ХИНОТАЛ) — оксигенильное производное диметилксантина, структурный аналог теобромина. Подобно другим ксантинам ингибирует фосфодиэстеразу III и задерживает инактивацию цАМФ. Накопление цАМФ сопровождается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Пентоксифиллин стимулирует освобождение простациклина из эндотелиальных клеток, уменьшает содержание фибриногена и увеличивает количество тканевого активатора плазминогена, является антагонистом цитокинов — фактора некроза опухоли-a, интерлейкинов-1 и 6.

Наиболее важный эффект пентоксифиллина — улучшение эластичности эритроцитов. Как известно, эритроциты деформируются для прохождения по капиллярам, так как диаметр эритроцитов равен 7 мкм, капилляров — 5 мкм и меньше.

Под влиянием пентоксифиллина в эритроцитах активируется гликолиз, что увеличивает содержание факторов эластичности. Такими факторами являются:

· дифосфоглицерат (снижает сродство компонента цитоскелета эритроцитов спектрина к сократительному белку актину);

· АТФ (связывает гемоглобин).

Пентоксифиллин, предотвращая потерю эритроцитами ионов калия, придает устойчивость к гемолизу. При терапии пентоксифиллином улучшение реологических свойств крови наступает через 2 — 4 нед. Такое замедленное действие обусловлено влиянием препарата не на циркулирующие эритроциты, а на клетки эритропоэза в костном мозге.

Пентоксифиллин хорошо всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в крови появляется через 2 — 3 ч. В печени образуются семь метаболитов пентоксифиллина, из которых два обладают антиагрегантным влиянием. Метаболиты экскретируются с мочой. Период полуэлиминации пентоксифиллина составляет 1 ч.

Пентоксифиллин назначают при болезни Рейно, расстройствах мозгового и коронарного кровообращения, сосудистых нарушениях в сетчатке глаза и органе слуха, трофических осложнениях. Препарат вводят в артерию, вену, мышцы, принимают внутрь.

Эффективность пентоксифиллина оценивают по динамике болевого синдрома, окраске и температуре кожных покровов, пульсации сосудов. При необходимости определяют уровень фибриногена крови, время вторичного лизиса тромба, тромбоэластограмму.

Побочные эффекты пентоксифиллина при приеме внутрь — снижение аппетита, тошнота, диарея, головокружение, покраснение лица, сердцебиение, тахикардия, сонливость или бессонница, кожные аллергические реакции. При быстром вливании в артерию и вену пентоксифиллин снижает АД. В больших дозах он может вызывать кровотечения, усиливать декомпенсацию сердца.

Пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях, кровоизлиянии в мозг и сетчатку глаза, остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе сосудов головного мозга и сердца, тяжелой сердечной недостаточности, индивидуальной непереносимости, беременности, вскармливании грудным молоком. Внутривенные инъекции пентоксифиллина не рекомендуются при аритмии.

Лекция 50

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективны in vitro и in vivo, применяются для консервирования крови, лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.

Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антагонистами витамина К инарушают зависимую от этого витамина активацию факторов свертывания в печени, эффективны только in vivo, применяются с лечебно-профилактической целью.