БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II

В конце 1980-х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15 — 25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию основного количества этого вазоактивного пептида катализируют другие ферменты — сериновые протеазы, тканевой активатор плазминогена, химазоподобный фермент CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin I-generating enzyme), катепсин G и эластаза. В сердце функцию сериновой протеазы выполняет химаза. ИАПФ, не влияя на альтернативные пути продукции ангиотензина II, проявляют недостаточную терапевтическую эффективность у части больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Более того, при применении ИАПФ возможна активация альтернативных путей образования ангиотензина II.

Большинство блокаторов являются неконкурентными необратимыми антагонистами AT₁-рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени — надпочечников. Только эпросартан блокирует AT₁-рецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина II. Эпросартан сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует AT₁-рецепторы на пресинаптической мембране адренергических синапсов. В результате такого эффекта снижается выделение норадреналина.

Блокада AT₁-рецепторов сопровождается активацией AT₂-рецепторов, которые в условиях сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие (расширяют сосуды, повышают почечный кровоток и натрийурез, подавляют процессы пролиферации). Кроме того, блокаторы AT₁-рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А₂, что проявляется торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

Блокаторы AT₁-рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему и продукцию окиси азота и простагландинов. Под их влиянием содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии АПФ; увеличивается количество ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи), не изменяются активность ренина, количество брадикинина, простагландина Е₂, простациклина и ионов калия (табл. 72). Кроме того, блокаторы AT₁-рецепторов уменьшают продукцию фактора некроза опухоли-a, интерлейкина-6, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-l. Проникая через гематоэнцефалический барьер, они тормозят функцию сосудодвигательного центра как антагонисты пресинаптических AT₁-рецепторов, регулирующих выделение норадреналина.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50 — 70 % на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД составляет 60 — 75 % от максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 нед. курсовой терапии. Блокаторы не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное влияние брадикинина), снижают давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений, вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов, улучшают почечный кровоток, оказывают натрийуретическое и нефропротективное действие (см. табл. 72).

Общепринятыми показаниями к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II являются:

эссенциальная артериальная гипертензия, реноваскулярная гипертензия и гипертензия, возникающая в результате применения циклоспорина после трансплантации почки;

хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка (пока лишь в тех случаях, когда больные плохо переносят ИАПФ);

диабетическая нефропатия (лечение и вторичная профилактика).

Таблица 72.Сравнительная характеристика ИАПФ и блокаторов AT₁-рецепторов

Примечание + — наличие эффекта; 0 — отсутствие эффекта, ↑ — повышение, ↓ — снижение

При этих заболеваниях препараты улучшают качество жизни больных и отдаленный прогноз, предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений, снижают летальность. При сердечной недостаточности у пациентов с нормальным или низким АД блокаторы рецепторов ангиотензина II меньше ИАПФ вызывают артериальную гипотензию.

Предполагается, что блокаторы рецепторов ангиотензина II имеют перспективу применения при остром инфаркте миокарда и для профилактики артериальной гипертензии у людей с повышенным нормальным АД, а также мозгового инсульта и рестеноза после баллонной ангиопластики. Сведения о блокаторах рецепторов ангиотензина II представлены в табл. 73.

Таблица 73.Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Примечание В скобках указан период полуэлиминации активного метаболита

Первые блокаторы рецепторов ангиотензина II имели низкую и вариабельную биодоступность, новые препараты отличаются улучшенной и стабильной биодоступностью. Все препараты значительно связываются с альбуминами, a₁-гликопротеинами, γ-глобулинами и липопротеинами крови, создают максимальную концентрацию в крови через 2 ч после приема внутрь, выводятся преимущественно с желчью, характеризуются продолжительным периодом полуэлиминации (9 — 24 ч). Липофильные вещества — телмисартан и ирбесартан хорошо проникают через клеточные мембраны и имеют большой объем распределения. Менее 20% дозы блокаторов рецепторов ангиотензина II подвергается метаболизму в печени, большая часть молекул покидает организм в неизмененном виде. Лозартан, ирбесартан и кандесартан окисляются цитохромом Р-450 с последующим глюкуронированием метаболитов. Остальные препараты в исходном виде присоединяют глюкуроновую кислоту. У больных тяжелой печеночной недостаточностью и билиарной обструкцией биодоступность многих блокаторов рецепторов ангиотензина II возрастает, а желчный клиренс снижается.

Первым и наиболее известным непептидным блокатором рецепторов ангиотензина II является производное имидазола ЛОЗАРТАН(КОЗААР). Он блокирует АТ₁-рецепторы в 3000 — 10 000 раз сильнее, чем АТ₂-рецепторы, больше других препаратов этой группы блокирует рецепторы тромбоксана А₂тромбоцитов и гладких мышц, обладает уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты. Биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет всего 33%. В слизистой оболочке кишечника и печени он при участии изоферментов цитохрома Р-450 ЗА4 и 2С9 преобразуется в активный карбоксилированный метаболит ЕХР-3174. Избирательное действие ЕХР-3174 на АТ₁-рецепторы в 30000 раз превышает влияние на АТ₂-рецепторы, его гипотензивное действие в 20 раз сильнее, чем у лозартана. Лозартан является препаратом первого ряда при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Выпускается комбинированный препарат ГИЗААР,содержащий лозартан и гидрохлортиазид.

Производное лозартана ИРБЕСАРТАН(АПРОВЕЛЬ) обладает сродством к АТ₁-рецепторам 40 000 раз большим, чем к АТ₂-рецепторам, связывается с АТ₁-рецепторами в 2,5 раза прочнее лозартана. Ирбесартан окисляется изоферментом цитохрома Р-450 2С9 в недействующий метаболит, который выводится с желчью в виде глюкуронида.

Препарат негетероциклической структуры ВАЛСАРТАН(ДИОВАН) в 24 000 раз сильнее связывается с АТ₁, чем с АТ₂-рецепторами. Выводится в неизмененном виде, что снижает риск нежелательного взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II отличаются хорошей переносимостью. Побочные эффекты при их применении встречаются с такой же частотой, как при использовании плацебо. Иногда в процессе лечения возникают головная боль, головокружение, общая слабость, анемия. Сухой кашель появляется только у 3 % больных. После прекращения терапии не наступает синдром отдачи, хотя в крови возрастает содержание ангиотензина И. Развитию синдрома отдачи препятствует длительное действие препаратов или их метаболитов. Противопоказания к назначению — индивидуальная гиперчувствительность, артериальная гипотензия, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, гиперкалиемия, обструкция желчевыводящих путей, нефрогенная анемия, второй и третий триместры беременности, грудное вскармливание. Отсутствуют доказательства безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина II при двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки.