СРЕДСТВА МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Известным средством метаболической кардиопротективной терапии является производное пиперазина ТРИМЕТАЗИДИН(ПРЕДУКТАЛ) В кардиомиоцитах он ингибирует митохондриальный фермент β-окисления жирных кислот — ацетилкоэнзим А ацетилтрансферазу (тиолаза) Это способствует переключению энергопродукции от β-окисления жирных кислот на окисление глюкозы В итоге значительно снижается потребность сердца в кислороде, лучше используется остаточный кислород, растет образование АТФ и креатинфосфата При ишемии триметазидин задерживает активацию анаэробного гликолиза, позволяя сердцу

работать так, как будто кислорода достаточно; ликвидирует внутриклеточный ацидоз и проявляет свойства антиоксиданта. Препарат повышает в плазме крови активность глутатионпероксидазы, препятствующей перекисному окислению липидов в составе липопротеинов. Важно, что триметазидин не оказывает прямые гемодинамические эффекты, но увеличивает общую работоспособность сердца и длительность нагрузки.

Биодоступность триметазидина составляет около 90%, с альбуминами и a-гликопротеином крови связано 16% дозы. Препарат преобразуется в восемь неактивных метаболитов, 62% дозы выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации триметазидина составляет 6 ч. Его стационарная концентрация в крови сохраняется в течение 24 ч.

Триметазидин назначают внутрь больным стабильной стенокардией напряжения, для лечения которых из-за низкого АД и низкой частоты сердечных сокращений нельзя использовать β-адреноблокаторы, верапамил и дилтиазем. Кроме того, триметазидин потенцирует антиангинальный и противоишемический эффекты β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и нитратов. Доказана также клиническая эффективность триметазизина при постинфарктной сердечной недостаточности. Особую категорию кардиологических больных, которым необходимо назначать триметазидин, составляют пожилые люди и пациенты с сопутствующим сахарным диабетом. Триметазидин не оказывает терапевтического влияния при синдроме перенапряжения миокарда и климактерической миокардиодистрофии у женщин.

Триметазидин хорошо переносится больными. В редких случаях он вызывает тошноту, дискомфорт в области желудка, головную боль, головокружение и бессонницу.

Лекция 45

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

Частота артериальной гипертензии среди населения России — 25 — 30 %. Большая часть (60 %) больных страдает мягкой артериальной гипертензией. Артериальную гипертензию рассматривают как один из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда и мозговой инсульт. Доля летальности от сердечно-сосудистых заболеваний в общей летальности населения составляет 53,5 %, при этом 48,5 % обусловлено ишемической болезнью сердца и 35,2 % — церебро-васкулярной патологией. Риск осложнений увеличивается при гипертрофии левого желудочка, поражении почек и других органов-мишеней, курении, злоупотреблении алкоголем, абдоминальном ожирении, сопутствующих заболеваниях (стенокардия, сердечная недостаточность, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, высокое содержание С-реактивного белка в крови).

О наличии артериальной гипертензии информированы 57 % больных, из них лечением охвачено 17 %, а эффективная терапия проводится только у 8 % пациентов.

Системное АД зависит от сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления. На величину систолического АД преимущественное влияние оказывают ударный объем левого желудочка, максимальная скорость изгнания крови из него и эластичность аорты. Диастолическое АД обусловлено общим периферическим сосудистым сопротивлением и частотой сердечных сокращений. Пульсовое давление, рассчитанное как разница между систолическим и диастолическим АД, отражает эластичность магистральных артерий. Оно повышается при атеросклеротическом поражении артерий. Классификация АД представлена в табл. 66.

В группе больных артериальной гипертензией с низким и средним риском сердечно-сосудистых заболеваний лечение начинают с изменения образа жизни (отказ от курения, злоупотребления алкоголем, низкосолевая диета, регулярные физические упражнения на свежем воздухе, при ожирении — снижение массы тела не менее чем на 5 кг). Сроки наблюдения при низком риске составляют 6 — 12 мес, при среднем риске — 3 — 6 мес. В группе пациентов с высоким и очень высоком риском медикаментозное лечение начинают немедленно. У молодых людей АД необходимо снижать до 130/85 мм рт. ст., у пожилых — до 140/90 мм рт. ст. Некоторым категориям пациентов требуется еще более выраженное уменьшение АД. Например, при сахарном диабете его следует снижать до 130/80 мм рт. ст., при заболеваниях почек с протеинурией — до 125/75 мм рт. ст.

Таблица 66.Классификация АД

Примечание Если показатели систолического и диастолического АД находятся в разных классах, уровень АД у данного больного относят к более высокому классу; в России в диагнозе артериальной гипертензии отражают стадию заболевания: I стадия — отсутствуют изменения в органах-мишенях и ассоциированные клинические состояния, II стадия — развиваются одно или несколько изменений в органах-мишенях, IIIстадия — развиваются одно или несколько ассоциированных (сопутствующих) состояний

Лекарственная терапия считается оптимальной, если гипотензивное действие продолжается в течение суток, и сохраняется физиологический циркадный ритм АД. Важным критерием эффективности считают нормализацию утреннего АД, так как в утренние часы чаще возникают мозговой инсульт и инфаркт миокарда. В 8 ч утра гипотензивное действие препарата, принятого вечером, должно составлять не менее 50 % максимального.

Необходимо снижать как диастолическое, так и систолическое АД. Повышенное систолическое АД в 2 — 4 раза больше, чем диастолическое, создает риск мозгового инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Еще более информативным показателем риска сердечно-сосудистых осложнений является увеличенное пульсовое давление.

Антигипертензивные средства назначают в малых дозах, затем на протяжении недель дозу титруют до эффективной. Широко используют комбинированную фармакотерапию с назначением препаратов, обладающих разным механизмом действия. Лечение проводят постоянно, без перерывов. После нормализации АД антигипертензивные средства принимают в поддерживающих дозах.

К антигипертензивным средствам «первого ряда» относят препараты, которые при длительном приеме:

· улучшают состояние органов-мишеней — вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, гипертрофии и гиперплазии гладких мышц артерий, уменьшают протеинурию и количество креатинина в крови;

· не угнетают ЦНС;

· не задерживают в организме ионы и воду;

· не нарушают обмен углеводов, липидов и мочевой кислоты;

· не провоцируют подъем АД после отмены («рикошетная» гипертензия).

Указанными достоинствами в разной степени обладают мочегонные средства, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы АТ₁-рецепторов ангиотензина II, а также a₁-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых I₁-рецепторов (табл. 67).

Известно, что осуществление двадцатилетней национальной программы борьбы с артериальной гипертензией в США привело к снижению летальности от инфаркта миокарда на 20 % и от инсульта на 40 %. Уменьшение АД лишь на 5 — 6 % сокращает число сердечно-сосудистых осложнений на 20 — 25%, мозговых инсультов — на 35-4

КЛАССИФИКАЦИЯ

Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннервации на сердечно-сосудистую систему:

1. Агонисты имидазолиновых I₁-рецепторов.

2. Центральные a₂-адреномиметики.

3. Ганглиоблокаторы.

4. Симпатолитики.

5. Блокаторы рецепторов:

· a-адреноблокаторы;

· β-адреноблокаторы;

· a, β-адреноблокаторы.

Таблица 67.Рекомендации по выбору антигапертензивных средств

Примечание.¹ — атриовентрикулярная блокада II — III степени;² — эффект клинически доказан для блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового рада (нитрендипин);³ — атриовентрикулярная блокада II — IIIстепени при лечении верапамилом или дилтиаземом;⁴ — для верапамила и дилтиазема.

Вазодилататоры:

1. Блокаторы кальциевых каналов.

2. Активаторы калиевых каналов.

3. Артериолярные вазодилататоры.

4. Артериолярные и венозные вазодилататоры.

Средства, влияющие на функции ангиотензина II:

1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

2. Блокаторы АТ₁-рецепторов ангиотензина II.

Мочегонные средства.

АГОНИСТЫ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ I₁-РЕЦЕПТОРОВ

Сосудодвигательный центр продолговатого мозга регулирует АД при участии пресинаптических рецепторов — имидазолиновых I₁-рецепторов и a₂-адренорецепторов. Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, препятствуют выделению норадреналина к прессорным нейронам, что сопровождается снижением центрального симпатического тонуса и ростом тонуса блуждающего нерва. Основное значение в поддержании нормального АД имеют I₁-рецепторы, локализованные в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга, меньшую роль играют a₂-адренорецепторы ядра солитарного тракта. Вероятный эндогенный лиганд имидазолиновых рецепторов — декарбоксилированный метаболит аргинина агмантин. Локализация и функции a₂-адренорецепторов и имидазолиновых I₁-рецепторов представлены в табл. 68.

Избирательными агонистами I₁-рецепторов являются МОКСОНИДИН (ФИЗИОТЕНЗ, ЦИНТ)и РИЛМЕНИДИН(АЛЬБАРЕЛ) (табл. 69). Они активируют I₁-рецепторы в 40 — 70 раз больше, чем a₂-адренорецепторы.

Агонисты I₁-рецепторов препятствуют активации сосудодвигательного центра, усиливают барорефлекс, а также снижают в крови активность ренина, содержание норадреналина, адреналина и в меньшей степени — ангиотензина II, альдостерона, натрийуретического пептида. Как блокаторы антипорта Na⁺/H⁺ в апикальной мембране проксимальных канальцев почек тормозят реабсорбцию ионов натрия и воды.

Препараты этой группы уменьшают систолическое и диастолическое АД без ортостатических явлений, предотвращают утренний подъем АД, снижают давление в легочной артерии, частоту сердечных сокращений, увеличивают ударный объем крови и эластичность крупных артерий. При курсовом назначении они вызывают регресс гипертро фии и фиброза левого желудочка, уменьшают жажду, аппетит, уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности. У больных сахарным диабетом моксонидин снижает количество инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах и микроальбуминурию, улучшает толерантность к глюкозе.

Таблица 68.Сравнительная характеристика a₂-адренорецепторов и имидазолиновых I₁-рецепторов

Таблица 69. Агонисты имидазолиновых рецепторов

Агонисты I₁-рецепторов применяют при артериальной гипертензии, в том числе у людей старше 65 лет и пациентов с метаболическим синдромом (сахарный диабет типа 2, абдоминальное ожирение и атерогенная дислипидемия). Лечение больных артериальной гипертензией в течение двух лет не сопровождается привыканием.

Агонисты I₁-рецепторов лучше переносятся, чем агонист a₂-адренорецепторов клофелин. Они вызывают побочные эффекты у 2 — 5 % больных, лишь изредка на фоне терапии появляются симптомы активации a₂-адренорецепторов — астения, сонливость, сухость во рту и уменьшение потенции, а также диспепсические нарушения и аллергические реакции.

Агонисты I₁-рецепторов противопоказаны при слабости синусного узла, брадикардии (частота сердечных сокращений меньше 50 в мин), атриовентрикулярной блокаде II — III степени, тяжелой аритмии, выраженной сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, печеночной и почечной недостаточности, указании в анамнезе на ангионевротический отек. Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности. Отсутствуют сведения о применении агонистов I₁-рецепторов при сопутствующих заболеваниях — перемежающейся хромоте, болезни Рейно, эпилепсии, паркинсонизме, глаукоме, депрессии, а также на фоне беременности, лактации, у детей в возрасте до 18 лет.

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ a₂-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Центральные a₂-адреномиметики, активируя пресинаптические a₂-адренор-цепторы, уменьшают освобождение депонированных медиаторов — ацетилхолина, норадреналина, дофамина и возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой). Препараты снижают возбудимость сосудодвигательного центра и центральный симпатический тонус, повышают тонус блуждающего нерва. Не исключено, что в механизме гипотензивного действия центральных a₂-адреномиметиков участвует неспецифическая активация имидазолиновых I₁-рецепторов.

Лекарственные средства этой группы следующие:

· КЛОФЕЛИН(КЛОНИДИН, ГЕМИТОН, КАТАПРЕСАН)

· ГУАНФАЦИН(ЭСТУЛИК)

· МЕТИЛДОПА(АЛЬДОМЕТ, ДОПЕГИТ)

КЛОФЕЛИН— производное имидазолина, синтезирован в начале 1960-х гг. Первые фармакологические исследования показали, что клофелин как агонист постсинаптических a-адренорецепторов оказывает сосудосуживающее действие. Капли клофелина были рекомендованы для уменьшения отека слизистой оболочки носа при рините.

Клофелин оказывает седативный, обезболивающий, гипотермический и гипотензивный эффекты. В периферических адренергических окончаниях он активирует пресинаптические a₂-адренорецепторы, что тормозит освобождение норадреналина. Однако синтез норадреналина в нервных окончаниях продолжается. Это отличает клофелин от пресинаптических симпатолитиков, которые истощают ресурсы медиатора.

У больных артериальной гипертензией клофелин оказывает следующие эффекты:

· расширяет артерии и снижает периферическое сосудистое сопротивление (в большей степени при вертикальном положении);

· уменьшает частоту сердечных сокращений и минутный объем крови (преимущественно в горизонтальном положении);

· тормозит секрецию ренина и функции ренин-ангиотензиновой системы (корреляция с гипотензивным влиянием отсутствует);

· расширяет сосуды почек, головного мозга и коронарные сосуды;

· предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недостаточность;

· нормализует сон, оказывает ноотропное действие.

Клофелин обычно не вызывает ортостатических явлений, так как слабо расширяет вены. Ортостатическое снижение АД возникает только при быстром внутривенном вливании препарата и на фоне значительного уменьшения объема циркулирующей крови.

ГУАНФАЦИНявляется в 3 — 10 раз более селективным, чем клофелин, агонистом центральных пресинаптических a₂-адренорецепторов. Он уменьшает сосудистое сопротивление сильнее клофелина, повышает ударный объем крови, может оказывать гипотензивное влияние при резистентности к клофелину. Гуанфацин снижает в крови содержание холестерина, триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот.

Клофелин и гуанфацин обладают высокой липофильностью. Они хорошо всасываются из полости рта, кишечника, с поверхности слизистых оболочек и кожи. Связь с белками крови — 20 — 40%. Половина дозы инактивируется в печени, другая половина — выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации клофелина — 6 — 24 ч (в среднем 12 ч), гуанфацина — 12 — 24 ч. Он удлиняется при почечной недостаточности.

Клофелин назначают внутрь, под язык, в мышцы и трансдермально в форме пластыря (КАТАПРЕС TTS). Длительность эффекта при приеме внутрь — 6 — 12 ч, под язык — 3 — 4 ч, при введении в мышцы — 2 — 6 ч. Трансдермальное применение обеспечивает постепенное, на протяжении 3 — 4 ч, нарастание концентрации клофелина в крови и действие в течение недели. Гуанфацин принимают внутрь, длительность его действия — 24 ч.

Клофелин сохранил значение для купирования гипертонического криза (под язык, внутрь, в мышцы) и снижения внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме (глазные капли «ИЗОГЛАУКОН»).Гуанфацин применяют для курсового лечения артериальной гипертензии в качестве средства второго ряда. Центральные a₂-адреномиметики ухудшают качество жизни пациентов, вызывают переход артериальной гипертензии на кризовое течение, быстрое развитие толерантности и рефрактерности к терапии, в итоге увеличивают летальность.

Клофелин, активируя a₂-адренорецепторы С- и A_δ-волокон, задних рогов спинного мозга и ствола головного мозга, является эффективным анальгетиком. Он также повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина. Этот препарат применяют для обезболивания в абдоминальной и ортопедической хирургии, травматологии, при родах, злокачественных опухолях, инфаркте миокарда, повреждении спинного мозга. В отличие от наркотических анальгетиков клофелин не вызывает эйфорию, психическую и физическую зависимости. Эффект клофелина сохраняется у онкологических больных, резистентных к наркотическим анальгетикам.

В анестезиологии клофелин вливают в вену. В последние годы разработаны методы его безопасного применения для эпидуральной, спинальной анестезии, блокады нервных стволов и сплетений. При введении в эпидуральное пространство малых доз клофелина и морфина сенсорный и моторный блок удлиняется в два-три раза. Для введения в субарахноидальное пространство рациональна комбинация клофелина с морфином, лидокаином, бупивакаином.

При быстром вливании в вену клофелин, возбуждая a₂-адренорецепторы гладких мышц сосудов, может повышать АД на 5 — 15%. Затем АД падает по ортостатическому типу. Парентеральное применение клофелина допустимо только в условиях стационара.

Клофелин у 50% больных, гуанфацин у 25% вызывают значительный седативный эффект и сухость во рту. В 10% случаев эти нарушения, а также импотенция, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки носа и конъюнктивы, запор приводят к отказу от лечения. Редко клофелин вызывает отек околоушной слюнной железы, расстройства сна с ночными кошмарами, депрессию, сильную брадикардию, атриовентрикулярную блокаду. Побочное действие клофелина выражено слабее при использовании пластыря, хотя у 15 — 20% пациентов появляется контактный дерматит.

Внезапное прекращение приема клофелина приводит к быстрому освобождению норадреналина, депонированного в адренергических окончаниях. Это сопровождается психоэмоциональным возбуждением, подъемом АД, тахикардией, аритмией, загрудинной и головной болью, болью в животе, потливостью. В тяжелых случаях возникают нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность. Синдром отдачи появляется через 18 — 36 ч после прекращения терапии у больных, принимавших клофелин внутрь в дозе больше 0,3 мг в сутки.

Отмену клофелина проводят постепенным снижением первоначальной дозы в течение 7 — 10 дней. Для купирования синдрома отдачи при отсутствии энцефалопатии возобновляют прием клофелина. Пациентам с энцефалопатией вводят в вену a-адреноблокаторы, a, β-адреноблокаторы или натрия нитропруссид. β-Адреноблокаторы противопоказаны, так как они повышают АД, устраняя действие норадреналина на сосудорасширяющие β₂-адренорецепторы.

Гуанфацин, имеющий длительный период полуэлиминации, реже вызывает синдром отдачи. Он протекает в мягкой форме.

Клофелин вызывает тяжелое отравление (токсические дозы — 4 — 5 мг для взрослых и 0,025 — 0,07 мг/кг для детей). Отравления у взрослых носят в большинстве случаев криминальный характер, у детей чаще являются случайными. Они составляют 4 — 6% от общего числа госпитализаций в токсикологический стационар.

Симптомы интоксикации клофелином — заторможенность, гипотермия, головная боль, резкая слабость, гипотония скелетных мышц, гипорефлексия, сужение зрачков, сухость слизистых оболочек, угнетение дыхания, кратковременная артериальная гипертензия, сменяемая ортостатической гипотензией, брадикардия, атриовентрикулярная блокада. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние.

Принципы неотложной терапии отравления клофелином следующие:

· стабилизация состояния больного (интубация трахеи, ингаляция кислорода, преднизолон);

· удаление невсосавшегося яда (в первые 4 ч промывают желудок с углем активированным);

· назначение антагонистов (налоксон, атропин, блокатор D₂-рецепторов дофамина метоклопрамид, блокатор рецепторов серотонина 5-HT₁ондансетрон);

· инфузионная терапия (реополиглюкин, растворы кристаллоидов, 10 % раствор глюкозы);

· ускорение элиминации (гемосорбция).

Клофелин и гуанфацин противопоказаны при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии, внутрисердечной блокаде, атеросклерозе сосудов головного мозга, выраженной депрессии, невозможности систематического приема. Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности. Глазные капли клофелина противопоказаны при атеросклерозе сосудов головного мозга и выраженной артериальной гипотензии (всасываясь слизистой оболочкой глаз, клофелин вызывает снижение АД, брадикардию, сухость во рту, сонливость). Гуанфацин не рекомендуют назначать детям до 12 лет из-за отсутствия достаточного клинического опыта. В период лечения центральными a₂-адреномиметиками запрещено употребление алкогольных напитков.

Препарат МЕТИЛДОПА(l-изомер), предложенный в 1960 г. для терапии артериальной гипертензии, является пролекарством. Он сначала декарбоксилируется в метилдофамин, а затем окисляется в ложный медиатор — метилнорадреналин. В свою очередь метилнорадреналин, активируя пресинаптические a₂-адренорецепторы в сосудодвигательном центре, уменьшает его возбудимость и ослабляет симпатическую импульсацию к сердцу, сосудам, юкстагломерулярному аппарату почек и другим внутренним органам.

Метилнорадреналин истощает ресурсы норадреналина, вытесняя этот медиатор из гранул. Норадреналин инактивируется под влиянием МАО. Метилдопа и метилнорадреналин устойчивы к действию МАО.

У молодых людей с неосложненной артериальной гипертензией метилдопа снижает периферическое сосудистое сопротивление без значительного влияния на сердечный выброс и частоту сокращений; у пожилых пациентов уменьшает сердечный выброс в результате брадикардии и ослабления сокращений сердца. Препарат, расширяя в большей степени артерии, чем вены, снижает АД без выраженных ортостатических явлений. Вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, улучшает мозговой и почечный кровоток, обладает седативным влиянием.

Метилдопа уменьшает в крови содержание норадреналина и активность ренина (влияние на секрецию ренина не коррелирует с гипотензивным эффектом). При длительной терапии вызывает псевдотолерантность, нарушая почечную экскрецию ионов натрия и воды (рационально комбинированное применение с мочегонными средствами).

После приема внутрь всасывается 50 % дозы метилдопы при участии транспортных белков, специфических для аминокислот. Пик концентрации в крови наступает через 2 — 3 ч. Метилдопа проникает через гематоэнцефалический барьер активным транспортом. В печени образует конъюгаты с серной кислотой (50 — 70% дозы). Неизмененный препарат и сульфаты выводятся почками. Период полуэлиминации составляет около 2 ч, при заболеваниях почек он удлиняется до 4 — 6 ч.

Гипотензивное действие метилдопы возникает не ранее, чем через 6 — 8 ч после приема, стабилизируется на 2 — 5 дней и сохраняется 24 — 48 ч после отмены. Длительный латентный период обусловлен медленным проникновением препарата в головной мозг и образованием активного метаболита — метилнорадреналина. Метилдопа медленно покидает ЦНС.

Метилдопу назначают внутрь при артериальной гипертензии как средство второго ряда. Чувствительность к гипотензивному влиянию проявляют 60 — 70% пациентов. Часто метилдопу назначают для снижения АД на фоне беременности. При гипертоническом кризе и расслаивающей аневризме аорты в вену вводят этиловый эфир метилдопы (МЕТИЛДОПАТ ГИДРОХЛОРИД).

При лечении метилдопой необходимо считаться с опасностью депрессии, сильного седативного влияния (в первые 7 — 10 дней лечения), паркинсонизма, брадикардии, ортостатической гипотензии, аутоиммунной гемолитической анемии, гепатотоксических нарушений с холестазом и желтухой. У большинства пациентов анемия и патология печени проходят после прекращения терапии. Метилдопа вызывает также половую дисфункцию, повышает секрецию пролактина, что проявляется гинекомастией и галактореей. Реже возникают другие побочные эффекты — лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром типа системной красной волчанки, миокардит, ретроперитонеальный фиброз и панкреатит. Через 3 нед. и 3 мес. после начала терапии определяют в крови активность аминотрансфераз и γ-глутамилтранспептидазы для оценки функций печени, а также регулярно проводят анализы крови. При подозрении на гемолитическую анемию необходим антиглобулиновый тест Кумбса.

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Гипотензивное действие β-адреноблокаторов рассмотрено в лекции 12. Наибольшее значение для терапии артериальной гипертензии имеют анаприлин, надолол, атенолол, метопролол, бетаксолол и неби-волол. Другие средства назначают реже.

АНАПРИЛИН(ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) — неселективный β-адреноблокатор с мембраностабилизирующим действием, оказывает гипотензивное влияние.

НАДОЛОЛ(КОРГАРД) — неселективный β-адреноблокатор без внутренней адреномиметической и мембраностабилизирующей активности, уменьшает АД; больше анаприлина снижает частоту сердечных сокращений, но лишь незначительно ослабляет систолу. Он улучшает кровоток в почках и клубочковую фильтрацию, не угнетает ЦНС. Длительность действия надолола достигает 24 ч. Надолол не подвергается биотрансформации в печени и выводится в неизмененном виде с мочой.

АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН) и МЕТОПРОЛОЛ(БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК) как кардиоселективные β₁-адреноблокаторы снижают АД быстрее анаприлина и надолола, не нарушают кровоток в почках, печени и коже.

БЕТАКСОЛОЛ(ЛОКРЕН) — кардиоселективный β₁-адреноблокатор длительного действия, снижающий АД независимо от исходной частоты сердечных сокращений. Проявляет высокую терапевтическую эффективность у людей старше 60 лет.

НЕБИВОЛОЛ(НЕБИЛЕТ) — кардиоселективный β₁-адреноблокатор с выраженным свойствами вазодилататора. Расширение сосудов обусловлено освобождением NО из эндотелия. Небиволол оценивают как одно из самых эффективных антигипертензивных средств.

Анаприлин, атенолол и метопролол принимают внутрь в таблетках и вводят в вену медленно в 10 — 20 мл 5 % раствора глюкозы. Анаприлин применяют также в капсулах длительного действия (ИНДЕРАЛ LA). Надолол, бетаксолол и небиволол назначают внутрь.

Комбинированные препараты атенолола с мочегонным средством оксодолином (ТЕНОРЕТИК, ТЕНОРИК)устраняют артериальную гипертензию без нарушений гемодинамики, азотвыделительной функции почек, обмена липидов.

В качестве первого препарата β-адреноблокаторы назначают больным артериальной гипертензией с гиперкинетическим типом кровообращения. Они устраняют рефлекторное повышение симпатического тонуса, возникающее при приеме вазодилататоров.

Кардиоселекгивные β-адреноблокаторы предпочтительнее применять в поздних стадиях артериальной гипертензии, когда в процесс вовлекаются почки, при сопутствующих сахарном диабете, заболеваниях легких. В частности, кардиоселективные β-адреноблокаторы уменьшают протеинурию.

β-Адреноблокаторы противопоказаны при феохромоцитоме. У таких больных блокада β₂-адренорецепторов, повышая АД, вызывает отек легких.

Неселективные β-адреноблокаторы нецелесообразно использовать при низком сердечном выбросе, брадикардии, повышенном общем периферическом сопротивлении сосудов, уменьшении почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Они могут вызывать ишемию почек (корректоры — фентоламин, нифедипин, пентоксифиллин).

Лекция 46

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (ПРОДОЛЖЕНИЕ)

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

Вазодилататоры снижают АД, расширяя артерии и/или вены. Они оказывают влияние на проницаемость ионных каналов и метаболические процессы в гладких мышцах сосудов.