Непереносимість протитуберкульозних препаратів і її усунення

У сучасних умовах широкого застосування лікарських засобів нерідко спостерігається їх негативний вплив на організм пацієнта, так звана побічна дія ліків (ПДЛ). Проблема побічної дії ліків особливо загострилася в 50-і роки ХХ століття, коли в медицину стали широко впроваджуватися антибіотики, сульфопрепарати й інші засоби. В наступні роки, у зв'язку з ширшим впровадженням у медичну практику нових препаратів, ця проблема набула ще більшої актуальності.

Застосування медикаментів може привести до численних і різноманітних побічних реакцій, розуміння і пояснення механізмів яких знаходить своє відображення в класифікаціях. Створено було їх багато і вони продовжують удосконалюватися. До найбільш вдалих, на наш погляд, сучасних класифікацій ПДЛ можна віднести класифікацію В.І.Пицького із співавт. (1991). Усі медикаментозні ускладнення відповідно до даної класифікації поділяються на:

I – токсичні: а) передозування; б) пов'язані з уповільненням метаболізму ліків; в) пов'язані з функціональною недостатністю печінки і нирок; г) окремі токсичні ефекти – тератогенність, канцерогенність;

П – суперінфекції і дисбактеріози;

Ш – реакції пов'язані з масивним бактеріолізом під впливом ліків (реакція Яриш-Герсгеймера та ін.);

IV – реакції, зумовлені особливою чутливістю: а) реакції, обумовлені ензимопатіями; псевдоалергічними реакції; б) алергічні реакції;

V – психогенні реакції.

Введення у практику лікування туберкульозу протитуберкульозних препаратів (ПТП) відкрило нову еру в терапії цього захворювання. Поряд з вивченням питань ефективності специфічних препаратів проти туберкульозу, велику актуальність здобула і проблема побічної дії протитуберкульозних препаратів. У клініці туберкульозу найбільш розповсюдженими стали класифікації, які поділяють ці побічні реакції на ПТП на токсичні, алергічні і токсично-алергічні чи поєднані (О.Мамолат, Є.Чернушенко, 1975; М.Шмельов, Е.Степанян, 1977).

Побічні реакції токсичного генезу розвиваються як при абсолютному, так і при відносному передозуванні препарату. Абсолютне передозування зустрічається досить рідко. Подібне передозування звичайно пов'язане як з помилковим, так і з навмисним прийомом великих доз препарату. Відносне передозування, на відміну від абсолютного, - явище часте. Воно може розвинутися від терапевтичних доз медикаментозних засобів в осіб з функціональною недостатністю органів і систем організму, що відповідають за біотрансформацію ліків і їхню елімінацію, в хворих на туберкульоз із супутніми захворюваннями. Токсичні побічні реакції можуть виникнути при прийомі будь-якого ПТП, що вимагає правильної з ними поведінки і збереження. Особливо небезпечними вони можуть виявитися для дітей при їх доступності.

Найбільш небезпечним із усієї групи ПТП є ізоніазид (головний представник групи ГІНК), прийом якого у великих дозах по недбалості або навмисно може призвести до фатальних наслідків. Саме при отруєнні ізоніазидом виникає необхідність у проведенні реанімаційних заходів. Серед невідкладних заходів надання допомоги цій категорії хворих повинно бути проведене промивання шлунку і кишечнику, введення великих доз вітаміну В6 (з розрахунку 1 мг вітаміну на 1 мг ізоніазиду), застосування протисудомних, серцевих, судинних препаратів, гепатопротекторів, плазмозамінюючих рідин (фізіологічний розчин, розчин Рінгера, розчин глюкози, розчин бікарбонату натрію, реополіглюкін, неогемодез), проведення форсованого діурезу, гемодіалізу.

Побічні реакції при застосуванні препаратів групи ГІНК – токсичне ураження центральної і периферичної нервової системи (периферична нейропатія, токсична енцефалопатія, інтоксикаційний психоз, м’язові посмикування і генералізовані судоми, порушення чутливості), можливе ураження мотонейронів з на­ступним зниженням функції дихальної мускулатури, схильність до виникнення міастенії, провокування розвитоку судомних припадків, токсичне ураження печінки, міокарду і шлунково-кишкового тракту. При виникненні побічних реакцій при застосуванні препаратів групи ГІНК призначають курс вітаміну В6. При використанні ГІНК у І триместрі вагітності збільшується кількість випадків грубих аномалій розвитку пло­да, геміплегії, упо­вільнення психомоторного розвитку, судомний синдром. Препарат проникає через плацентарний бар’єр, потрапляє в материнське молоко, де його концентрація порівняна з такою у плазмі крові.

Рифампіцин і його аналоги в силу своєї фармакокінетики здатні викликати ряд токсичних побічних реакцій і досить серйозних. Рифампіцин може викликати розвиток токсичних гепатитів. Потрібен регулярний біохімічний контроль функції печінки з визначенням вмісту трансаміназ і дослідженням обміну жовчних пігментів. Незначна реакція з боку печінки не є показанням до відміни рифампіцину. При порушеннях функції печінки призначають гепатопротектори – есенціале, карсил (легалон, дарсил), ліпотропні речовини – метіонін тощо. При жировому гепатозі показані ноотропіл (пірацетам) і рибоксин. Гіпоальбумінемія збільшує ризик ура­ження печінки.

Можливий розвиток тромбоцитопенії, анафілактоїдні реакції, лейкопенія, тромбоз глибоких вен. Рифампіцин є потенційно нефротоксичних ан­тибіотиків.

Можливі алергічні реакції - грипоподібний синдром, або так звана медикаментозна температура, шкірний синдром (печіння і/або свербіж з висипкою або без неї, частіше на обличчі і голові, почервоніння очей, сльозотеча), абдомінальний синдром (біль, нудота, діарея), рідше зустрічають респіраторний синдром, ще рідше – пурпуру і ниркову недостатність. Реальність їхнього виникнення зростає із застосуванням інтермітуючої терапії цим препаратом або при призначенні його після перерви. Менш токсичний рифабутин (мікобутин).

Піразинамід викликає гіперурікемію (накопичення сечової кислоти в крові), що супроводжується артралгією (спостерігається ураження крупних і дрібних суглобів, переважно плечового суглоба) і міалгією, особливо при щоденному прийомі препарату. Симптоматичне лікування ацетилсаліциловою кислотою буває достатнім, гіперурікемію можна зменшити призначенням препаратів кортикотропіну. Оскільки метаболізм відбувається переважно в печінці, то можливі гепатотоксичні реакції. Відзначаються також алергічні реакції, медикаментозна лихоманка, порфірія, дизурія, збільшення цукру в крові та інші рідкісні ускладнення.

Етамбутол викликає одне з рідкісних ускладнень ХТ – обмеження полів зору, утворення скотом, колірну сліпоту на червоний і зелений кольори, ретробульбарний неврит із втратою зору. Можливі неврологічні розлади – головний біль, парестезії, збільшення кількості епілептичних припадків. Зустрічаються диспептичні розлади, загострення подагри, бронхоспастичні реакції, периферичні неврити, нефрити. Не рекомендований до застосування вагітним, оскільки може призводити до аномалій розвитку пло­да.

Стрептоміцин іноді вражає VІІІ пару ЧМН (ототоксичний), досить часто викликає алергічні реакції (лихоманку, анафілактичний шок, дерматит, кропивницю, ангіо-невротичний набряк, ексудативну еритему, еозинофілію), при тривалому застосуванні здатний пригнічувати імунітет. Викликає токсичні реакції з боку печінки і нирок. Потрібна обережність при призначенні особам із ХПН. При тривалому застосуванні можуть виника­ти сітчастий фіброз легень і погіршення функції зовнішнього дихання препарату Препарат не показаний при лікуванні туберкульозу у вагітних жінок – він проникає через плаценту й уражає нирки і слуховий аналізатор плода.

Канаміцин відноситься до препаратів ототоксичної, нефротоксичної дії, викликає алергію, мікрогематурію, альбумінурію. Для захисту від побічної дії призначають пантотенат кальцію, АТФ. Препарат протипоказаний вагітним.

Флориміцин має ототоксичну і нефротоксичну дію. Найчастіше серед усіх ПТП дає побічні реакції, особливо алергічного генезу. При алергічних проявах призначають пантотенат кальцію. При вагітності препарат протипоказаний.

Капреоміцину сульфат, як і інші препарати цієї групи, є нефротоксичним, ототоксичним і гепатотоксичним препаратом. Він може викликати лейкоцитоз, лейкопенію, еозинофілію, інші алергічні реакції. Препарат протипоказаний дітям, вагітним, а також при індивідуальній непереносимості.

Амікацин найбільш токсичний препарат серед нових аміноглікозидів. Відмічені нефротоксичність, ото- і вестибулотоксичність. Можуть виникнути нудота, блювота, алергічні реакції, іноді – артеріальна гіпотензія. Препарат протипоказаний при гострій нирковій недостатності і підвищеній чутливості до нього, при вагітності і під час грудного годування. Можлива перехресна алергія з іншими аміноглікозидами.

Етіонамід і протіонамід можуть викликати диспептичні явища (присмак металу в роті, погіршення апетиту, нудоту, часті випорожнення і зниження маси тіла), загострення гастриту, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, виразкового коліту. Заходи, спрямовані на захист шлунково-кишкового тракту, – призначення препаратів вісмуту, обволікаючих засобів. Переносимість по­ліпшується при прийомі під час їжі розведеної соляної кислоту або шлункового сіку, а при гіперхілії – екстракту красавки. Можуть визивати гепатити, нефрити, шкірні висипання, рідше – порушення з боку ЦНС (безсоння, збудження) і периферичні неврити, гіповітаміноз РР та розвиток пелагроїдного синдрому (деменція, дерматит, діа­рея). Для профілактики призначають нікотинову кислоту, нікотинамід. Деколи відзначаються психічні порушення і порушення менструального циклу. Етіонамід не призначають дітям до 14 років, вагітним ( тератогенний ефект).

Циклосерин викликає в основному нервово-психічні розлади, що мають схильність до посилення при перегріванні хворого і психічному перенапруженні. Прийом препарату може супроводжуватися гострими психозами, запамороченням, втратою пам'яті з дезорієнтацією, епілептоподібними припадками, тремором, судомами, дратівливістю, агресивністю, парестезіями, гіперрефлексією. Для запобігання призначають глутамінову і нікотинову кис­лоти, АТФ, піридоксин, седативні засоби. У перші дні призначення циклосерину можливо підвищення температури тіла – реакція Яриш-Герсгеймера. Алергічні реакції частіше проявляються шкірною висипкою. Протипоказаний препарат при епілепсії, депресіях і психозах, алкоголізмі, тяжкій нирковій недостатності.

Фторхінолони (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин) можуть викликати диспептичні явища, порушення з боку ЦНС, висипку, сверблячку, кропив`янку, ураження нирок, тахікардію, ураження суглобів, фотодерматити, псевдомембранозний коліт. При лікуванні препаратом необхідний контроль функції печінки, нирок і гемопоезу. Не рекомендується призначення препарату особам похилого віку, що страждають на епілепсію та раженням ЦНС, при підвищеній чутливості до препарату. Не рекомендується призначення препарату водіям транспорту й іншим працівникам, робота яких пов'язана з концентрацією уваги.

Тіоацетазон вимагає контролю функції печінки, нирок, стану периферичної крові і вмісту цукру в крові. Препарат може викликати гепатити, альбумінурію, тромбоцитопенію, агранулоцитоз, гемолітичну анемію, дерматити, кон’юнктивіти і запаморочення.

ПАСК подразнює шлунково-кишковий тракт, викликає втрату апетиту, нудоту, диспепсію, біль в животі, сприяє загостренню гастриту, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки. Може викликати алергічні реакції (висипка, синдром Лефлера), агранулоцитоз, зниження концентрації калію і рН в плазмі.

Якщо ускладнення токсичного генезу усуваються відносно легко, за винятком деяких з них, то алергічні відносяться до розряду більш небезпечних і грізних ускладнень медикаментозної терапії. Відомо, що алергічні побічні реакції не залежать від дози лікарського препарату. Часом медикаментозний алергоз розвивається на невеликі його дози, оскільки зумовлений сенсибілізацією організму до медикаментозного препарату. У даній ситуації препарат виступає як алерген. Медикаментозний алергоз обумовлений чотирма типами імунологічних реакцій, в основу розподілу яких покладені особливості імунологічних механізмів. Реагіновий, цитотоксичний, імунокомплексний – типи імунологічних реакцій, які пов'язані з появою антитіл до медикаментів, а при гіперчутливості сповільненого типу – сенсибілізованих Т-лімфоцитів.

По швидкості розвитку і перебігу, алергічні реакції, викликані різними ліками, поділяються на три групи. До першої групи відносяться реакції гострого типу, що розвиваються протягом однієї години після прийому або введення ліків в організм, іноді миттєво. До другої групи відносяться реакції підгострого типу, що розвиваються протягом першої доби контакту з препаратом. До третьої групи ускладнень відносяться реакції затяжного типу, що розвиваються протягом декількох днів і тижнів після введення медичного препарату.

Побічні реакції на протитуберкульозні препарати підрозділяються на реакції, які усуваються і не усуваються, моно- і полівалентні. Виділяються реакції легкого ступеня тяжкості (еозинофілія крові і дерматити без загальних реакцій організму), середнього ступеню тяжкості (ті ж прояви в сполученні з загальною реакцією організму) і тяжкі (анафілактичний шок, агранулоцитоз, сироваткова хвороба та інші реакції).

Серед ускладнень гострого типу відзначаються такі ускладнення як медикаментозний анафілактичний шок, кропив`янка, бронхіальна астма, набряк Квінке, алергічний риніт. Для надання допомоги хворим з подібними ускладненнями повинно бути все необхідне в маніпуляційному кабінеті – джгути, роторозширювач, язикотримач, рідини для внутрішньовенного введення, крапельниці і набір необхідних препаратів. В аптечці повинні бути передбачені антигістамінні і глюкокортикостероїдні засоби, кардіотонічні і судинні ліки, бронходилятатори, дофамін. Всі препарати повинні бути призначені для парентерального введення.

Навіть якщо ускладнення не настільки грізні, вони усе-таки вимагають, після відмінення препарату або всієї комбінації, призначення гіпосенсибілізуючих препаратів, серед яких велику роль відіграють антигістамінні препарати.

Найважливішим фактором у боротьбі з медикаментозними ускладненнями алергічного генезу є їхня профілактика. Саме профілактика ускладнень хіміотерапії повинна відігравати ведучу роль, тому що лікування побічних реакцій, які вже виникли, не завжди ефективне, а часом і обтяжливе для хворого. Проблема профілактики медикаментозних ускладнень – складна проблема, що вимагає таких рішень, які могли б якщо не запобігти розвитку побічних реакцій, то значною мірою зменшити небезпеку їхнього виникнення. При цьому існують різні способи і методи, серед яких варто виділити заходи загального порядку й індивідуальні міри профілактики.

До заходів загального порядку відноситься головним чином боротьба з поліпрагмазією, з безконтрольним прийомом ліків, з використанням їх як харчових консервантів. Тут же слід сказати про екологічні проблеми, про ріст алергічних захворювань, про супутні туберкульозу легень хвороби, інші причини, зменшення впливу яких істотно може відзначитися на виникненні медикаментозних ускладнень.

До індивідуальних методів профілактики медикаментозних побічних реакцій у першу чергу слід звернути увагу на алергологічний і фармакотерапевтичний анамнез хворого. Це важливо тим, що існує перехресна сенсибілізація різних препаратів, які мають однакові детермінантні ланки. Знання алергологічного і фармакотерапевтичного анамнезу дозволяє підібрати оптимальну, з погляду можливої появи ПДЛ, схему хіміотерапії. Істотну роль відіграє також ретельне спостереження за хворим у період лікування захворювання і своєчасне проведення превентивних заходів для запобігання можливої появи медикаментозного ускладнення.

Виникнення побічних реакцій на протитуберкульозні препарати будь-якого генезу вимагає від лікаря відміни протитуберкульозної терапії, призначення симптоматичних і протекторних засобів, гіпосенсибілізуючих препаратів і направлення хворого до фтизіатра для вирішення питання подальшої тактики ведення пацієнта.

Контрольні питання.

1. Загальна характеристика побічної дії протитуберкульозних препаратів.

2. Види побічної дії препаратів – алергічна, токсична, токсико-алергічна.

3. Прояви побічної дії різних протитуберкульозних препаратів.

4. Профілактика побічної дії ліків – алергологічний анамнез, шкіряні проби, тощо.

5. Лікування алергічних проявів побічної дії протитуберкульозних препаратів – специфічна та

неспецифічна гіпосенсибілізація.

6. Лікування токсичних проявів побічної дії протитуберкульозних препаратів – антидотна та

протекторна терапія.

7. Екстракорпоральні методи лікування побічної дії протитуберкульозних препаратів