Влияние структуры на активность

Барбитураты — производные барбитуровой кислоты (рис. 8-3). Замещение атомов водорода различными радикалами в положении C₅ влияет на гипнотичес­кую мощность и противосудорожное действие. На­пример, длинная разветвленная цепь обеспечивает большую мощность, чем короткая неразветвленная. Фениловаягруппа обеспечивает противосудорож-ный эффект фенобарбитала, в то время как метило­ваяв метогекситале не оказывает такого влияния. Замещение атома кислорода в положении C₂ ато­мом серы превращает оксибарбитураты в тиобарби-тураты, что улучшает их растворимость в жирах. В результате фармакологический эффект тиопента-ла и тиамилала более мощный, быстрый и кратков­ременный по сравнению с эффектом пентобарбита-ла и секобарбитала. Кратковременность действия метогекситала обеспечивается метиловой группой в положении N₁. Натриевые соли барбитуратов водо­растворимы, но имеют выраженную щелочную ре­акцию (у 2,5 % раствора тиопентала рН > 10) и от­носительно нестабильны (срок хранения 2,5 % раствора тиопентала составляет 2 нед). Концентра­ции рекомендованных выше анестетиков неоправданно увеличивают риск возникновения боли при введении и тромбоза вен.

Фармакокинетика

А. Абсорбция.В клинической анестезиологии барбитураты чаще всего вводят через катетер в ве­ну для индукции анестезии у взрослых и детей. Исключения — ректальное введение тиопентала или метогекситала для индукции анестезии у де­тей, а также в/м применение пентобарбитала или секобарбитала у больных всех возрастных групп.

Рис. 8-3.Все барбитураты являются производными барбитуровой кислоты. Химически барбитураты отличаются радикалами в позициях C₂, C₅ и N₁

Б. Распределение.Длительность действия препаратов, хорошо растворимых в жирах (тио­пентала, тиамилала и метогекситала), определяет­ся перераспределением, а не метаболизмом или элиминацией. Например, несмотря на большую степень связанности препарата с белками (80 %), поглощение тиопентала головным мозгом благода­ря высокой жирорастворимости и большой неио­низированной фракции (60 %) достигает максиму­ма уже через 30 с после введения. Если объем центральной камеры уменьшен (например, при ги-поволемическом шоке) или снижена концентра­ция альбумина в сыворотке (например, при тяже­лом заболевании печени), или увеличена неионизированная фракция (например, при аци­дозе), то при той же дозе концентрация препарата в сердце и головном мозге увеличится. Перерасп­ределение препарата в периферическую камеру (главным образом в мышечную группу) приводит к уменьшению концентрации препарата, которая через 20-30 мин после введения составляет 10 % от пиковой (рис. 8-4). Обрисованный фармакокинетический профиль соответствует клиническому опыту — утрата сознания наступает через 30 с и длится 20 мин. Доза тиопентала для индукции за­висит от массы тела и возраста. В преклонном воз­расте дозу следует снизить, что является отраже­нием более высокой пиковой концентрации вследствие замедленного распределения. В проти­воположность быстрому начальному распределе­нию, где период полусуществования составляет несколько минут, период полусуществования тио­пентала в фазе элиминации длится от 3 до 12 ч. Распределение тиамилала и метогекситала проте­кает аналогично распределению тиопентала, в то время как у барбитуратов с меньшей растворимос­тью в жирах период полусуществования и продол­жительность действия намного больше. Повторное введение барбитуратов приводит к насыщению пе­риферических камер, перераспределения не возни­кает и продолжительность действия становится более зависимой от элиминации.

Рис. 8-4. Распределение тиопентала из плазмы в группу хорошо васкуляризованных тканей (ГХВТ), в мышечную группу (МГ) и, наконец, в жировую группу (ЖГ). (Из: Price H. L. et al. The uptake of thiopental by body tissues and its relation to the duration of narcosis. Clin. Pharmacol. Ther., 1960; 1: 16. Воспроизведено с изменениями, с раз­решения.)

В. Биотрансформация.Биотрансформация барбитуратов обеспечивается окислением в печени до неактивных водорастворимых метаболитов. Вследствие высокой печеночной экстракции пече­ночный клиренс метогекситала в 3-4 раза превы­шает таковой для тиопентала и тиамилала. Хотя перераспределение обеспечивает пробуждение че­рез одинаковый промежуток после однократного введения любого из этих трех жирорастворимых барбитуратов, полное восстановление психомо­торных функций быстрее происходит при исполь­зовании метогекситала, метаболизм которого про­текает интенсивнее.

Г. Экскреция.Значительная степень связыва­ния с белками затрудняет проникновение барбиту­ратов через гломерулярный фильтр, тогда как высокая жирорастворимость увеличивает реаб-сорбцию в почечных канальцах. За исключением препаратов, меньше связанных с белками и слабее растворимых в жирах (например, фенобарбитал), почки выделяют только водорастворимые конеч­ные продукты печеночного метаболизма. Метогек-ситал выводится с фекалиями.