Недостаточность инсулина

Обмен углеводов Обмен азотсодержащих соединений Обмен липидов

Сниженное поглощение Повышенный катаболизм Усиленный

глюкозы клетками, белков липолиз

угнетение гликогеногенеза,

гликолиза, ПФП

Гипергликемия, Гипераминацидемия, Высокое содержание

гиперлактацидемия, гиперкарбамидемия, в плазме СЖК,

глюкозурия, потеря низкомолекулярных гиперлипидемия,

осмотический диурез, азотсодержащих веществ дислипопротеинемия,

уменьшение с мочой активация СРО,

количества электролитов гиперкетонемия,

кетонурия

Обезвоживание,

ацидоз

Схема 1. Механизм инсулиновой недостаточности.

При хронической гипергликемии активируются процессы гликозилирования многих биополимеров, что нарушает их функции (иммунные у γ-глобулинов, транспортные у плазменных белков, дыхательную у гемоглобина, структурную у коллагена, зрительную у кристаллина хрусталика и др.). Подобная реакция провоцирует развитие ангиопатий, артритов, артрозов, катаракты, нейропатий, снижает иммунитет, повышает скорость свёртывания крови, усиливает СРО.

При недостаточности инсулина снижается способность аминокислот диффундировать из крови в клетки, подавляется скорость синтеза белков и возникает отрицательный азотистый баланс, который провоцирует гиперазотемию. Увеличивается содержание аминокислот в плазме крови (гипераминацидемия), параллельно в печени усиливается использование их углеродного скелета в ГНГ, а Н₂N-группы отправляются на синтез мочевины, провоцируя гиперкарбамидемию. Развитию этого симптома способствует включение аминокислот в биоэнергетические процессы (из-за подавления распада глюкозы).

Характерное для данной ситуации отсутствие антилиполитического действия инсулина, равно как и его липогенного эффекта, приводит к увеличению содержания жирных кислот в плазме крови. Когда оно достигает уровня, превышающего способность гепатоцитов окислять их до конечных продуктов, в крови начинают накапливаться кетоновые тела (кетоз). Вначале организм пытается компенсировать эти сдвиги через кетонурию, декарбоксилирование ацетоуксусной кислоты и повышение выделения летучих продуктов (ацетона) через лёгкие. Если генез кетоновых тел не сдерживается введением инсулина, он может осложниться возникновением тяжёлого метаболического ацидоза и гибелью больного от кетоацидотической комы.

Гиперсекреция. При некоторых видах гормонпродуцирующих опухолей поджелудочной железы, затрагивающих островковый аппарат и систему В-клеток (инсулиномах), развивается гиперинсулинизм, характеризующийся тяжёлой гипогликемией. У больных наблюдаются слабость, утомляемость, дрожь, постоянное чувство голода, иногда — потеря сознания. Если болезнь затягивается, может происходить нарушение мозговой деятельности.

Глюкагон

Основное место синтеза гормона — А-клетки, однако довольно большое количество глюкагона может вырабатываться в нейроэндокринных образованиях кишечника и в некоторых отделах ЦНС. Глюкоза и инсулин подавляют, а аминокислоты, особенно аланин, стимулируют его секрецию.

Неактивным предшественником гормона является препроглюкагон с молекулярной массой 9 000 Да, в результате частичного протеолиза он превращается в несколько пептидов, главным из которых является глюкагон. В клетках кишечника образуются глюкагоноподобные пептиды, регулирующие эндокринную функцию поджелудочной железы как в период переваривания пищи, так и между её приёмами.

Глюкагон — одноцепочечный полипептид из 29 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 3 485 Да. Готовый гормон депонируется в особых гранулах. Сигналом к его выбросу является снижение концентрации глюкозы в крови до 3 ммоль/л. Находится в плазме в свободной форме, поэтому период его полужизни мал — 3-5 минут. Инактивация гормона происходит в печени под действием специфических протеаз.

Механизм действия

Органы мишени — печень и жировая ткань. Вид передачи сигнала — трансмембранный. Он реализуется через специфические рецепторы, располагающиеся на плазматических мембранах гепатоцитов и адипоцитов. Гормон, соединяясь с рецепторной субъединицей аденилатциклазы, стимулирует образование цАМФ, который активирует протеинкиназу А (ПК А), действующую в данных органах по-разному.

В адипоцитах субстратом для ПК А служит гормончувствительная ТАГ-липаза. Фосфорилирование этого фермента повышает его активность, облегчает мобилизацию жиров и благоприятствует использованию глицерола и жирных кислот другими тканями, что способствует уменьшению в них распада углеводов.

В гепатоцитах ПК А реципрокно меняет скорость реакций, катализируемых ключевыми ферментами обмена гликогена: угнетаетгликогенсинтазу и снижает её чувствительность к глюкозо-6-фосфату, но активирует фосфорилазу, действуя через дополнительную ступеньку усилительного каскада передачи сигнала — киназу фосфорилазы. Распад печёночного гликогена начинает преобладать над его синтезом. Образующийся при этом глюкозо-1-фосфат легко изомеризуется в глюкозо-6-фосфат и гидролизуется с помощью глюкозо-6-фосфатазы до свободной глюкозы, беспрепятственно покидающей гепатоцит. Для этого эффекта глюкагона характерна тканевая специфичность: он не влияет на скорость гликогенолиза в мышцах, где процесс регулируется адреналином.

Кроме того, глюкагон индуцирует в клетках печени продукцию ряда ферментов глюконеогенеза, главная роль среди которых принадлежит фосфоенолпируваткарбоксикиназе. Гормон через цАМФ усиливает экспрессию гена, кодирующего этот энзим, стимулируя его синтез, что ускоряет образование глюкозы из аминокислот. Одновременно он угнетаетфосфофруктокиназу, что снижает интенсивность гликолиза.

Соматостатин

Гормон впервые выделен из гипоталамуса как фактор, подавляющий секрецию соматотропина. Позднее установлено, что гораздо большее количество соматостатина образуется в D-клетках поджелудочной железы. Он синтезируется в виде прогормона с молекулярной массой 11 500 Да.

Скорость транскрипции гена предшественника значительно повышается под действием цАМФ. Посттрансляционная модификация приводит вначале к формированию пептида, состоящего из 28, затем — из 14 аминокислот. Молекула содержит цикл, образованный за счёт дисульфидной связи между остатками цистеина в положениях 3 и 14. Молекулярная масса составляет 1 640 Да. Биологической активностью обладают оба соединения, но в разной степени.

Помимо гипоталамуса и островков поджелудочной железы соматостатин синтезируется в тканях желудка и кишечника, а также в различных участках нервной системы, в плаценте, надпочечниках и сетчатке глаза. Предполагают, что там он играет роль гормона и нейромедиатора, вызывая торможение секреторных процессов, снижение активности гладкой мускулатуры и нейронов. Причём соматостатин-14 регистрируется в основном в нервной ткани, а соматостатин-28 — преимущественно в кишечнике.

Механизм действия

Вид рецепции: трансмембранный. Известно пять типов рецепторов для него, ассоциированных с G-белками. Они обладают неодинаковой степенью сродства к разным структурным формам гормона. Результат трансдукции сигнала — снижение концентрации цАМФ и Са²⁺ в цитозоле клеток.

Этот механизм лежит в основе угнетения секреции соматотропина, глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, холецистокинина, кальцитонина, паратгормона, ренина, иммуноглобулинов. Поэтому соматостатин замедляет поступление питательных веществ из желудочно-кишечного тракта в кровь, образование соляной кислоты и опорожнение желудка, подавляет экзокринную функцию поджелудочной железы, снижает секрецию жёлчи, уменьшает кровоток на всём протяжении ЖКТ, затрудняет всасывание сахаров.

В последние годы установлено, что рецепторы к соматостатину присутствуют во многих опухолевых клетках, синтезирующих гормоны. Это обстоятельство используется для разработки методов ранней диагностики рака молочной, щитовидной и поджелудочной желёз, почек, феохромоцитомы.

В клинической практике соматостатин используют при заболеваниях ЖКТ и при острых кровопотерях. Для этих целей применяют гормон, полученный методом химического синтеза.

Патология

Его недостаточность может возникнуть в результате морфологического поражения поджелудочной железы. Обычно она сочетается с гипоинсулинизмом, поэтому себя клинически не проявляет.

Избыточный эффект соматостатина как следствие опухоли соответствующих клеток встречается крайне редко.