Гипотеза первичных радиотоксинов и цепных реакций.

Еще в 50-х годах прошедшего столетия сотрудниками Б.Н.Тарусова (Мочалина А.С., Кудряшов Ю.Б. и др.) было обнаружено, что водно-солевые вытяжки из печени облученных животных вызывают гемолиз, в связи с чем ими было высказано предположение, что под влиянием облучения в печени образуется некий «гемолитический фактор». Позднее были разработаны количественные методы его идентификации, в результате чего была установлена липидная природа образующегося цитотоксического агента, названного липидным радиотоксином (ЛРТ). Оказалось, что ЛРТ обнаруживается в первые часы после облучения животных не только в печени, но и в других органах: в тонкой кишке, семенниках, почках, желудке, в крови, а также в растениях и микроорганизмах.

Как выяснилось, ЛРТ представляют собой лабильный комплекс продуктов окисления ненасыщенных жирных кислот: гидроперекисей, эпоксидов, альдегидов и кетонов. Было показано, что ЛРТ вызывают не только гемолиз, но и ряд реакций, характерных для лучевого поражения – торможение клеточного деления, нарушение кроветворения, повреждения хромосомного аппарата некоторых объектов и т.д. В связи с этим ЛРТ был назван естественным радиомиметиком, то есть агентом, имитирующим биологическое действие ионизирующих излучений.

С целью изучения удельного значения вклада в поражающее действие каждого из веществ изменяющихся после облучения в печени крыс (холин, хиноны, гистамин, продукты автолиза, ЛРТ) Кудряшов Ю.Б. изучал их взаимообразование после экзогенного введения. При этом оказалось, что введение экстрагированных из облученных тканей ЛРТ интактным животным вызывало у них фазные изменения хинонов и всех других «радиотоксинов», тогда как после инъекции хинонов, или любого другого «радиотоксина» ЛРТ не образовывались. На этом основании ЛРТ были названы первичными радиотоксинами, а всеостальные вторичными.

Как же первичные радиотоксины участвуют в развитии начальных пусковых радиобиологических эффектов?

Согласно выдвинутой Тарусовым Б.Н. и Эмануэлем Н.М. концепции решающую роль в первичных процессах лучевого поражения играют цепные окислительные реакции свободно-радикального типа, наиболее подходящим субстратом для которых являются липиды. Так как липиды являются структурными элементами клеточных мембран, то вследствие их поражения нарушается регуляция химизма живой клетки вплоть до уровня, несовместимого с жизнью. Возникновению цепных реакций способствует вызываемое облучением разрушение или ингибирование природных антиокислительных, иначе антиоксидантных, систем, которые в клетках необлученных организмов предохраняют липиды от самопроизвольного окисления. Повышенный уровень антиокислительной активности липидов характеризуется: 1) увеличением относительного количества полярных фракций фосфолипидов (фосфатидилинозита и фосфатидилсерина) в мембранах клеточных органелл; 2) замедлением выхода и накопления наиболее окисляющихся фракций липидов. Главную роль в реакциях окисления органических соединений, как теперь известно, играют перекисные радикалы RO₂^·. Молекулы антиоксидантов реагируют с этими радикалами с образованием малоактивных радикалов молекул антиоксидантов, не способных энергично продолжать цепь. Поэтому реакция окисления замедляется или останавливается:

RO₂^· + A-OH → ROOH + A = O^•.

Окислительные процессы, развивающиеся в норме на низком уровне в липидных фазах клеток и находящиеся в «стационарном режиме», в результате действия ионизирующей радиации выходят в «нестационарный режим» и развиваются с самоускорением. Выход реакции окисления в «нестационарный режим» обусловливается радиационным разрушением естественных антиокислителей в клетке, в первую очередь фосфолипидов (Тарусов , 1966).

В рамках этой концепции под ЛРТ следует понимать продукты окисления ненасыщенных высших жирных кислот, всегда присутствующих в тканях. Под влиянием облучения, их содержание лишь увеличивается вследствие поражения антиоксидантов, что способствует развитию самоускоряющихся окислительных реакций радикального типа. В этом, согласно точке зрения авторов данной гипотезы и состоит участие ЛРТ в зарождении и развитии первичных механизмов лучевого поражения.

В качестве доказательства справедливости отстаиваемой гипотезы Ю.Б.Кудряшов приводит следующие экспериментальные факты: 1) обнаружение в момент облучения ЛРТ в свободно-радикальной форме с продолжительностью жизни радикалов не более 8мс; 2) усиление радиолиза каротина радикалами продуктов окисления ненасыщенных жирных кислот, образующимися при облучении системы «каротин – жирные кислоты»; 3) возможность защиты от интоксикации, вызванной инъекцией ЛРТ , эффективными радиопротекторами, и ее усиление кислородом.

Концепция цепных реакций не противоречит теории попаданий и мишени: 1) если теория мишени рассматривает элементарные первичные события абсорбции энергии, то гипотеза цепных реакций стремится описать круг последующих явлений, развивающихся после этих событий; 2) если первая теория ограничивается чисто формальным количественным анализом дозовых кривых, то вторая, исходя из представлений об определяющей роли радиотоксинов, приводит в качестве доказательств результаты качественных экспериментов; 3) если диапазон применения теории мишени ограничен относительно простыми биологическими объектами и она, как отмечалось, непригодна для анализа радиационных эффектов у многоклеточных организмов, то радиотоксическая гипотеза претендует прежде всего на интерпретацию последних; 4) легко заметить, наконец, что концепция ЛРТ и цепных реакций автоматически постулирует наличие мишеней в виде определенных фракций липидов, ибо именно их первичное поражение якобы способствует развитию всех последующих событий, включая и поражение генетического аппарата.

Анализ современных экспериментальных данных не дает основания для признания данной концепции в качестве универсальной теории биологического действия ионизирующих излучений: 1) цепные разветвленные реакции in vivo пока еще не зарегистрированы, а возможность их развития и длительного протекания без обрыва цепи в живой метаболизирующей многокомпонентной структурированной системе вообще маловероятна; 2) накопление и количество ЛРТ не зависит от ЛПЭ, тогда как ЛПЭ, как мы уже знаем, в основном определяет ОБЭ ионизирующих излучений; 3) пока отсутствуют четкие количественные временные характеристики зависимости эффекта от интенсивности образования даже ЛРТ при разных дозах излучения, не говоря уже о всех других веществах, именуемых радиотоксинами.

Таким образом, гипотезу первичных радиотоксинов и теорию цепных реакций следует рассматривать лишь как попытку объяснить одно звено в сложном патогенетическом комплекте лучевых реакций, удельную роль которого еще предстоит оценить в качественном и особенно желательно в количественном отношении.