Механизмы инвазии, неоангиогенеза и метастазирования

Инвазия

Важным условием механизма инвазии является нарушение связей между отдельными опухолевыми клетками. В опухоли снижена экспрессия белков кадгеринов, связывающих клетки между собой, что облегчает отрыв отдельных клеток от общей клеточной массы.

Роль остеопонтина в инвазии. Опухолевая клетка способна к самостоятельному движению в направлении действия хемоаттрактантов, выделяющихся из окружающих тканей, а также вырабатываемых самой опухолью. Двигательная активность опухолевых клеток связана с наличием в них филаментов актомиозина и способностью образовывать псевдоподии. Диссеминация опухолевых клеток также опосредована лигандом – остеопонтином, который продуцируется макрофагами, моноцитами, Т-лимфоцитами и гладкомышечными клетками сосудистой стенки. Этот цитокин также имеет значение в неоваскуляризации и защите опухолевых клеток от апоптоза. Метастатический потенциал различных злокачественных опухолей связан с экспрессией остеопонтина. Остеопонтин индуцирует СD-44 – зависимый хемотаксис. Ткани, где секретируется остеопонтин (остеоциты, остеокласты костей), лимфатические узлы (Т-лифоциты), легкие (альвеолярные макрофаги) и печень (клетки Купфера) также могут способствовать «хоумингу» опухолевых клеток.

Роль интегринов. Взаимодействие опухолевой клетки с фибронектином, ламинином и витронектином экстрацеллюлярного матрикса с помощью интегриновопределяет инвазию в окружающие ткани. Затем происходит ферментативное разрушение экстрацеллюлярного матрикса коллагеназой, катепсином D и другими ферментами, которые вырабатываются как опухолевыми клетками, так и стимулированными макрофагами.

Эпителиально-мезенхимальная трансформация (ЭМТ). Опухолевые клетки могут приобретать особые свойства, необходимые для инвазии, в ходе процесса, называемого ЭМТ. Под ЭМТ понимают превращение неподвижных, плотно связанных между собой эпителиальных клеток в подвижные клетки мезенхимного типа (рис. 6). Важнейшим стимулом для ЭМТ является секреция клетками опухолевой стромы ряда факторов роста, включая ТФР-β, ЭФР, ТрФР и фактор роста гепатоцитов. Под влиянием этих факторов в эпителиальных клетках начинают экспрессироваться белки, свойственные клеткам мезенхимы, например, N-кадгерин. Клетки утрачивают полярность и большинство межклеточных контактов, а также приобретают подвижность, что создает предпосылки для инвазии и интравазации.

Рис. 6. Эпителиально-мезенхимальная трансформация - один из механизмов опухолевой инвазии.