Нитропруссид натрия Механизм действия

Нитропруссид натрия вызывает релаксацию глад­ких мышц артериол и вен. Механизм действия нит-ропруссида и других нитратов (гидралазина и нит­роглицерина) одинаков. Данные лекарственные

средства повышают содержание оксидаазота, кото­рый активирует гуанилатциклазу. Гуанилатциклаза — фермент, обеспечивающий синтез циклического гуанозин-3,5-монофосфата (цГМФ). Фосфорили-рование ряда белков, в т. ч. участвующих в регуля­ции фракции свободного внутриклеточного кальция и сокращения гладких мышц, контролирует цГМФ. Оксид азота (NO) — это мощный вазодилата-тор, синтезируемый эндотелиальными клетками (эндотелиальный релаксирующий фактор). Оксид азота играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса. Ультракороткая продолжительность дей­ствия (период полусуществования < 5 с) позволя­ет контролировать регионарное кровообращение. Клинические испытания показали, что при ингаля­ции оксид азота действует как избирательный ле­гочный вазодилататор, благодаря чему его можно использовать в лечении обратимых форм легочной гипертензии. При ингаляции оксид азота повышает перфузию только в вентилируемых участках лег­ких, что улучшает оксигенацию при респираторном дucmpecc-синдроме взрослых (РДСВ), а также в случае однолегочной вентиляции (гл. 24).

Рис. 13-1.Химическая структура гипотензивных средств

ТАБЛИЦА 13-1.Сравнительная фармакология гипотензивных средств

Примечание. 0 — эффекта нет;

↑ — увеличивает (незначительно, умеренно, выраженно);

↓ — уменьшает (незначительно, умеренно, выраженно). ¹ Из расчета на 1 ч инфузии.

Применение

Нитропруссид натрия — мощное и эффективное гипотензивное средство. Обычно его разводят до концентрации 100 мкг/мл и применяют в виде не­прерывной длительной в/в инфузии в дозе 0,5-10 мкг/кг/мин. Чрезвычайно быстрое начало (1-2 мин) и короткая продолжительность действия обеспечивают очень точное регулирование АД. Струйное введение нитропруссида в дозе 1-2 мкг/кг значительно уменьшает подъем АД при ларингоскопии и интубации трахеи, однако иног­да вызывает преходящую артериальную гипото­нию. Опасность передозировки этого препарата требует частого измерения АД неинвазивным спо­собом или, что предпочтительнее, непрерывного мониторинга АД с помощью интраартериального катетера. Для введения нитропруссида используют инфузионный насос. Растворы нитропруссида необходимо хранить в защищенном от света месте.

Метаболизм

При парентеральном введении молекула нитро­пруссида натрия поступает в эритроцит, где полу­чает электрон от атома железа в составе оксигемо-глобина (Fe²⁺). Этот неферментативный перенос электрона приводит к образованию нестабильного радикала нитропруссида и метгемоглобина (Fe³⁺). Молекула нитропруссида спонтанно распадается на пять цианидных ионов (CN^-) и активную нит-розо-группу (N=O).

Ионы цианида вступают в реакции трех типов: связываясь с метгемоглобином, образуют циан-метгемоглобин; под воздействием роданазы в пече­ни и почках связываются с тиосульфатом, что приводит к образованию тиоцианата; вступая в со­единение с цитохромоксидазой, препятствуют тка­невому окислению (рис. 13-2).

Рис. 13-2.Метаболизм нитропруссида натрия (НПН)

Взаимодействие с цитохромоксидазой вызыва­ет острое цианидное отравление, которое харак­теризуется метаболическим ацидозом, аритмиями и повышенным содержанием кислорода в венозной крови (из-за неспособности тканей вступать в ре­акцию с кислородом). Ранний симптом цианидного отравления — тахифилаксия(необходимость в постоянном увеличении дозы нитропруссида для достижения гипотензивного эффекта). Отме­тим, что тахифилаксия означает остро развившу­юся толерантность к препарату после многократ­ных струйных инъекций, в то время как истинная толерантность появляется в процессе более дли­тельного применения. При общей дозе нитропрус­сида натрия < 0,5 мг/кг/ч цианидное отравление не наблюдается. Лечение цианидного отравления состоит главным образом в ИВЛ с FiO₂= 100 % (чтобы насытить ткани кислородом). Из лекар­ственных препаратов применяют тиосульфат на­трия (150 мг/кг в течение 15 мин) или 3 % нитрат натрия (5 мг/кг в течение 5 мин), который окисля­ет гемоглобин до метгемоглобина; тиосульфат и метгемоглобин, активно связывая цианид, снижа­ют его количество, доступное для взаимодействия с цитохромоксидазой (рис. 13-2). Проходит кли­нические испытания гидроксикобаламин, кото­рый при соединении с цианидом образует цианко-баламин (витамин B₁₂).

Тиоцианат медленно выводится почками. На­копление больших количеств тиоцианата (напри­мер, при почечной недостаточности) вызывает дис­функцию щитовидной железы, мышечную слабость, тошноту, гипоксию и острый токсический психоз. Следует подчеркнуть, что почечная недостаточ­ность не повышает риск острого цианидного отрав­ления. Метгемоглобинемия возникает при введении высоких доз нитропруссида натрия и нитрата нат­рия; для лечения используют метиленовый синий (1 % раствор, 1-2 мг/кг в течение 5 мин), который восстанавливает метгемоглобин в гемоглобин.