Аутоиммунные гемолитические анемии

Аутоиммунные гемолитические анемии — это анемии, обуслов­ленные образованием аутоантител, направленных против поверхност­ных антигенов эритроцитов. Распространенность ауто­иммунных гемолитических анемий — 1:500 000 населения.

Классификация

В зависимости от этиологии различают идиопатические (с неизве­стной этиологией) и симптоматические (возникают на фоне различ­ных заболеваний). Кроме того, аутоиммунные гемолитические ане­мии классифицируются в зависимости от вида антиэритроцитарных антител (серологические варианты) и типа гемолиза.

I. Этиологические варианты.

1. Идиопатическая.

2. Симптоматическая:

2.1 при остром гемобластозе;

2.2 при хронических лимфопролиферативных заболеваниях (хро­нический лимфолейкоз, лимфосаркома, миеломная бо­лезнь, макроглобулинемия Вальденстрема);

2.3 при системных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.);

2.4 при злокачественных новообразованиях;

2.5 при неспецифическом язвенном колите;

2.6 при активном гепатите;

2.7 при инфекциях (вирусных, бактериальных);

2.8 при антифосфолипидном синдроме;

2.9 при лечении лекарственными средствами (допегит, пенициллин, хинидин, фенацетин, хлорпромазин, рифампицин, изониазид, ПАСК, тетрациклин, новокаинамид, диклофенак и др.).

II. Серологические варианты.

1. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования неполных тепловых агглютининов.

2. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования тепловых гемолизинов.

3. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования полных холодовых агглютининов.

4. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования двухфазных гемолизинов.

III.Тип гемолиза.

1. Внутриклеточный (при серологических вариантах 1 и 3).

2. Внутрисосудистый (при серологическом варианте 2).

3. Внутрисосудистый (преимущественно) и внутриклеточный (при серологическом варианте 4).

Патогенез заболевания заключается в продукции антиэритроци­тарных аутоантител с последующим иммунным гемолизом эритроци­тов. Иммунная система пациента теряет толерантность к его собствен­ным эритроцитам, они становятся аутоантигенами и к ним начинают продуцироваться антитела.

При аутоиммунной гемолитической анемии гемолиз эритроцитов осуществляется несколькими иммунными механизмами.

Первый механизм иммунного гемолиза — это фагоцитирование моноцитами — макрофагами селезенки эритроцитов, покрытых анти­телами IgG.

Второй механизм иммунного гемолиза — фагоцитирование макро­фагами селезенки эритроцитов, покрытых антителами и компонента­ми комплемента.

Третий механизм иммунного гемолиза — комплементопосредованный лизис эритроцитов. Антитела IgM, с одной стороны, вы­зывают агглютинацию эритроцитов. После фиксации IgM на поверхности эритроцитов с ними связываются компоненты комплемента, что сопровождается структурными повреждениями мем­браны эритроцитов и их лизисом.

Четвертый механизм разрушения эритроцитов связан со спо­собностью В-лимфоцитов селезенки взаимодействовать с собствен­ными эритроцитами пациента. Эти лимфоциты выполняют функ­цию киллеров по отношению к эритроцитам старым и со средним сроком жизни, абсорбировавшим максимальное количество антител.

В результате иммунного гемолиза эритроцитов развивается синд­ром гемолитической анемии с характерными клиническими особен­ностями, присущими определенным клиническим формам в зависи­мости от вида антиэритроцитарных антител.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами вызывается антителами, относящимися к классу IgG направленными преимущественно к Rh-антигену, проявляющими максимальную активность при нормаль­ной температуре тела. При аутоиммунной тепловой гемолитической анемии гемолиз происходит преимущественно в селезенке.

Антитела IgG вызывают разрушение эритроцитов за счет включе­ния двух механизмов: а) взаимодействия эритроцитов с поверхнос­тью макрофагов или моноцитов селезенки; б) активации системы комплемента. Этот вариант аутоиммунной гемолитической анемии встречается наиболее часто и может развиваться в любом возрасте, чаще у жен­щин. Начало заболевания может быть острым и постепенным. Острое начало характеризуется быстро наступающей и прогрес­сирующей слабостью, болями в поясничной области и жалобами, связанными с быстрым развитием анемии, а также быстрым развитием желтухи и повышением температуры тела.

Для постепенного начала заболевания характерны появление в ка­честве предшественников артралгий, неопределенных и нелокализо­ванных болей в животе (интенсивность их невелика); повышение тем­пературы тела до субфебрильной; постепенное развитие желтухи и анемического синдрома.

Развернутая клиническая картина аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами имеет следующие характерные проявления:

· желтуха (цвет кожи лимонно-желтый); неспецифический анемический синдром (бледность, головокру­жение, одышка, сердцебиения при нагрузке, общая слабость, негромкий систолический шум в области верхушки и в точке Бот­кина, расширение границы сердца); выраженность анемии значи­тельно преобладает над выраженностью желтухи;

· увеличение селезенки (приблизительно в 75% случаев);

· увеличение печени (у 50-60% больных);

· субфебрильная температура тела.

Заболевание может периодически осложняться гемолитическими кри­зами, во время которых усиливаются желтуха, бледность, одышка, головокружение, сердцебиения, температура тела становится фебрильной, усиливаются боли в поясничной области и левом подреберье.

Течение заболевания у большинства больных обычно тяжелое.

Лабораторные данные и инструментальные исследования

Общий анализ крови — характерно снижение уровня гемоглобина до 50-70 г/л (при гемолитических кризах содержание гемоглобина может быть ниже 50 г/л), падение количества эритроцитов, анемия носит, как правило, нормохромный характер; количество ретикулоцитов увеличено; обнару­живается микросфероцитоз; при тяжелом течении заболевания в мазке выявляются фрагменты разрушенных эритроцитов. Характерны также увеличение СОЭ и снижение осмотической стойкости эритроцитов.

Количество лейкоцитов обычно повышено, наиболее выраженный лейкоцитоз наблюдается во время гемолитического криза, отмечается сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Возможна иммунная тромбоцитопения (не у всех больных).

Общий анализ мочи — определяется уробилинурия, что обуслов­ливает темный цвет мочи. При гемолитическом кризе в моче выявля­ется белок, возможно появление цилиндров. Гемосидеринурия и гемоглобинурия отсутствуют.

Общий анализ кала — характерен темный цвет кала в связи с повы­шенным содержанием стеркобилина.

Биохимический анализ крови — повышен уровень неконъюгированного билирубина (при нетяжелом течении заболевания и в периоде ремиссии гипербилирубинемии может не быть), наблюдается диспротеинемия (снижение содержания альбумина и значительное повы­шение у-глобулинов), повышение показателей тимоловой пробы и сывороточного железа. Уровень свободного гемоглобина в крови, как правило, нормальный.

Иммунологический анализ крови — может обнаруживаться сниже­ние количества Т-лимфоцитов-супрессоров и увеличение Т-лимфоцитов хелперов. Самым характерным серологическим признаком аутоиммунной гемолитической анемии явля­ется положительная прямая реакция Кумбса. С помощью реакции Кумбса выявляются антиэритроцитарные антитела. Различают прямую и непрямую реакции Кумбса. Прямая реакция Кумбса выявляет антиэритроцитарные антитела — тепловые агглютинины, фиксированные на эритроцитах больного. Непрямая реакция Кумбса открывает те антиэрит­роцитарные антитела, которые в момент исследования не фиксированы на эритроцитах больного, а находятся в свободном состоянии в плазме. Положительная непрямая реакция Кумбса менее характерна для аутоиммунной гемолитической анемии.

Анализ миелограммы — определяется гиперплазия красного крове­творного ростка костного мозга, иногда мегалобластоидная реакция (в связи с относительным дефицитом фолиевой кислоты).

УЗИ выявляет увеличение печени, селезенки, иногда камни в желчном пузыре, увеличение размеров левого желудочка (при тяже­лой миокардиодистрофии).

Диагноз

Диагностике аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами способствуют диагностические критерии:

1. Наиболее частая встречаемость по сравнению с другими формами аутоиммунной гемолитической анемии.

2. Нормохромная анемия с ретикулоцитозом, неконъюгированная гипербилирубинемия, разру­шенные эритроциты в мазке крови.

3. Наличие в периферической крови микросфероцитов, снижение осмотической стойкости эритроцитов (симптом не патогномоничен).

4. Увеличение содержания в крови у-глобулинов.
5. Увеличение СОЭ.

6. Положительная прямая реакция Кумбса - важнейший диагностический критерий.

7. Увеличение селезенки (в 75% случаев).

8. Положительный результат лечения преднизолоном.

9. Гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами

Эта форма аутоиммунной гемолитической анемии обусловлена продукцией антиэритроцитарных антител класса IgG — тепловых ге­молизинов, которые фиксируются на эритроцитах и вызывают гемо­лиз в присутствии комплемента.

У большинства больных заболевание начинается постепенно (реже — остро). Развивается общая слабость, неинтенсивная желтуха на фоне бледности кожи, появляется субъективная симптоматика анемическо­го синдрома (одышка и сердцебиения при физической нагрузке, го­ловокружения и др.).

В развернутом периоде болезни клиническая симптоматика сходна с клиническими проявлениями аутоиммунной гемолитической ане­мии с неполными тепловыми агглютининами — имеется неинтенсив­ная желтуха, анемия, у 50% больных увеличены печень и селезенка. Картина периферической крови такая же, как при гемолитической анемии вследствие образования неполных тепловых агглютининов.

Однако для аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми гемолизинами, в отличие от гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами, характерны следующие особенности:

• выделение мочи черного цвета, преимущественно во время гемо­литического криза (в связи с наличием в моче свободного гемогло­бина и гемосидерина; следует подчеркнуть, что гемоглобинурия наблюдается не всегда, гораздо чаще отмечается гемосидеринурия);

• в крови обнаруживается повышенное количество свободного ге­моглобина;

• часто развиваются тромбозы периферических вен, а у некото­рых больных — мезентериальных артерий с интенсивными бо­лями в животе.

Тепловые гемолизины можно обна­ружить с помощью непрямой реакции Кумбса с эритроцитами, обработанными папаином.