Транслокационная форма болезни Дауна

Причина: транслокация лишней 21-й хромосомы на 15-ю или на 21-ю. При этом варианте в кариотипе больного содержится 46 хромосом, причем в наборе имеется две нормальные хромосомы из 21-й пары, одна нормальная 15-я и одна крупная непарная хромосома, представляющая собой соединение лишней 21-й хромосомы и второй 15-й. Другой формой транслокации может быть соединение между собой двух 21-х хромосом из трех, имеющихся в хромосомном наборе.

Как сказано выше, транслокационные формы болезни Дауна составляют 4%. Как правило, клиническая картина геномного и транслокационного варианта практически неразличима.

При транслокационной форме болезни Дауна у одного из родителей больного ребенка имеет место сбалансированная транслокация одной из хромосом 21-й пары на одну из 15-й или 21-й пары хромосом. При гаметогенезе часть гамет такого родителя может получить сразу и нормальную 21-ю хромосому, и транслоцированную. В итоге, в процессе оплодотворения аномальной гаметы нормальной, развивается зигота, содержащая три 21-е хромосомы.

Если трисомные формы болезни Дауна встречаются, как правило, у пожилых матерей, то транслокационные формы в равной степени характерны и для молодого, и для пожилого возраста. Риск рождения больного ребенка у родителей, один из которых несет сбалансированную транслокацию 21-й хромосомы, значительно выше, чем при трисомной форме.

Диагностика: та же что и при трисомной форме; в случае рождения в молодой семье ребенка с синдромом Дауна при следующей беременности обязателен амниоцентез.

58.Понятие о молекулярных болезнях, их причинах, методах диагностики и скрининге. Молекулярные болезни - это большая группа заболеваний, в основе которых лежат нарушения в структуре молекул ДНК, т.е. генные мутации. Учитывая последнее, эти заболевания называют также генными болезнями.

Молекулярные болезни чрезвычайно разнообразны по характеру кли­нических симптомов, тяжести течения и прогнозу. Точное количество таких заболеваний не известно, однако, исходя из того, что в организме имеется около 30 тыс. генов и, теоретически, каждый из них может мутировать один или несколько раз, можно допустить, что количество возможных генных бо­лезней будет, если не превышать число генов, то, по крайней мере, соответствовать их сумме. По одной из последних сводок известного генетика Мак-Кьюсика (1988, США) в настоящее время описано 2106 аутосомно-доминантных, 1321 аутосомно-рецессивных и 276 X - сцепленных молекулярных заболеваний. В эту сводку вошли только моногенно наследуемые заболевания, подчиняющиеся менделевским закономерностям. Однако, помимо моногенных заболеваний, имеет место большое число молекулярных болезней с полигенным типом наследования (например, гипертоническая болезнь, атеросклероз, диабет, эпилепсия, шизофрения и многие другие). Для этих заболеваний характерна высокая зависимость не только от особенностей генотипа, но и средовых факторов (стрессы, неправильное питание, инфекции, неизвестные агенты). Эти заболевания получили название мультифакториальных. Для этих заболеваний имеются значительные трудности в определении риска рождения больного ребенка, поскольку наследуемость не подчиняется менделевским правилам.

При молекулярных болезнях мутации происходят не только в структурных, но и регуляторных генах. Однако, в любом случае, это сопровождается нарушением синтеза каких-либо белков: ферментных, транспортных или структурных.

Если блокируются ферментные белки, развиваются различные патологические состояния, получившие название энзимопатии (греч. "энзим" - фермент, "патос" - страдание, болезнь). Следствием энзимопатии являются болезни обмена. Причем, нарушаться может любой вид обмена: аминокислотный, белковый, углеводный, липидный, минеральный и другие.

При болезнях обмена, обусловленных отсутствием какого-либо фермента, снижением его активности или уровня содержания в организме, нака­пливаются вещества, подлежащие расщеплению (например, продукты промежуточного обмена), или же какие-то аномальные продукты. Накапливаясь в организме, они оказывают на него токсическое действие, что приводит к развитию различных патологических признаков.

Клинически выраженные симптомы молекулярных болезней могут проявляться в разные периоды онтогенеза. Некоторые из них диагностируются сразу после рождения, поскольку сопровождаются выраженными внутриутробными пороками развития. Другие - проявляют себя в раннем детстве, третьи - на более поздних периодах индивидуального развития, чаще до на­ступления репродуктивного (детородного) возраста.

Многие генные болезни характеризуются нарушениями не только физического, но и психического развития, и, как правило, в большинстве случаев укорачивают жизнь больного, приводят к частичной или полной инвалидности.

Характерный для молекулярных болезней полиморфизм (многообразие) патологических симптомов является следствием не только мутаций, происходящих в разных генах, но и особенностями действия на них генов-модификаторов и различных средовых факторов. В итоге при сходном генотипе патологические признаки имеют различную экспрессивность и пенетрантность даже среди ближайших родственников. В то же время сходные симптомокомплексы могут наблюдаться при мутациях различных генов(генокопии). Это объясняется тем, что разные мутации могут нарушать процесс функционирования одного и того же звена. А мутации в пределах одного и того же гена (множественные аллели) могут приводить к формированию различных фенотипов. Например, метгемоглобинемия - это, в отличие от серповидноклеточной анемии, совершенно другое заболевание, хотя мутация в обоих случаях приходится на один и тот же локус.

Общая частота молекулярных болезней в человеческих популяциях составляет 1 -2%. Однако доказано то, что среди детей этот показатель в три раза выше, чем среди взрослых.

Условно считают частоту генных болезней высокой, если встречается 1 больной на 10 тыс. новорожденных; средней - в случае, если больной при­ходится на 10-40 тыс. новорожденных, а далее - низкой.

Многие молекулярные болезни могут лечиться при условии, что лечение начато своевременно. В связи с этим разработаны просеивающие программы (скрининг-программы) по раннему выявлению наиболее часто встречающихся генных болезней. Для этого используются простые биохимические методы диагностики, с помощью которых в крови, моче, околоплодных водах при массовых обследованиях определяются аномальные продукты обмена. Скрининговые методы качественные и должны быть специфичными. Важно правильно выбрать время скрининга: в доклинический период развития заболевания, т.е. в досимптомный период, когда возможно эффективное лечение.

Кроме чисто биохимических методов, в состав просеивающих программ включают такие специальные методы, как микробиологические тесты, электрофорез, хроматография, радио-иммунологический метод.

В практике мирового здравоохранения используются 2 типа просеивающих программ.

1.Среди новорожденных на нарушение аминокислотного обмена - аминоацидопатии, галактоземию, гипотиреоз, муковисцидоз и недостаточность α₁ – антитрипсина.

2.Среда определенных расовых и национальных групп на гетерозиготное носительство болезни Тея-Сакса, серповидно-клеточной анемии и талассемии.

Кроме того, показанием к скринингу у новорожденных в любом случае служат такие нарушения, как судороги, летаргия, кома, трудности кормле­ния, рвота, двигательные беспокойства, необычный запах, катаракта и др.

59.Медико-генетическое консультирование. Основные этапы медико-генетического консультирования.

По мере развития медицинской генетики перед здравоохранением встал вопрос о необходимости создания специальных учреждений, выполняющих функции консультативной помощи населению по наследственной патологии.

Еще в 30-х годах советский клиницист-генетик С.Н. Давиденков осуществлял на практике работу по генетическому консультированию и выдвинул основные положения по методике консультирования семей с наследственными заболеваниями нервной системы.

Первые медико-генетические консультации, занимающиеся прогнозированием здоровья потомства при наследственной патологии, были организованы в 1967 году в Москве и Ленинграде, а три года спустя - в республиканских и некоторых областных и краевых центрах. Современная генетическая консультация - это междисциплинарная отрасль здравоохранения, которая занимается не только проблемами наследственности человека, но и специаль­ными вопросами, характер которых определяется интересами семьи и общества.

Главная цель генетического консультирования - это предупреждение появления в семье больных с наследственной патологией, физически и психически неполноценных. В соответствии с этой целью задачами медико-генетического консультирования являются:

1. Определение точного клинического диагноза заболевания.

2. Определение типа наследования этого заболевания в данной семье и установление генотипов членов этой семьи по соответствующему гену, т.е. определение генетического диагноза.

3. Расчет величины риска повторения заболевания в семье.

4. Объяснение смысла медико-генетического прогноза обратившимся.

5. Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.

Поводом для направления в медико-генетическую консультацию являются следующие ситуации:

- одному из членов семьи поставлен диагноз наследственного заболевания и родственники хотят знать прогноз для будущего или уже имеющегося потомства, подозревается наследственный дефект и для уточнения диагноза необходимы генетические исследования,

- предполагается возможность рождения больного ребенка в связи с кровнородственным браком, приемом лекарственных препаратов во время беременности и т.д.

Кроме перечисленных случаев, врач должен заподозрить наследствен­ную патологию при следующих ситуациях:

-наличие сходных патологических симптомов у нескольких членов семьи, отставание у них в умственном и физическом развитии,

- первичное бесплодие супругов,

- первичное отсутствие менструации, особенно в сочетании с недоразвитием вторичных половых признаков,

- привычные выкидыши при беременности,

- непереносимость лекарственных препаратов и пищевых продуктов.

С точки зрения организации здравоохранения оценка фактической потребности в генетических консультациях определяется частотой семей, нуждающихся в генетическом консультировании. Считается, что такие семьи составляют 5-10% от общего числа населения. Исходя из этого, оптимальным считается одна генетическая консультация на 1 млн. жителей.

В медико-генетических консультациях работают клинические генетики (врачи), цитогенетики (врачи, биологи), биохимики, иммунологи, гематологи, педиатры, акушеры-гинекологи, референты по социальным вопросам и др. специалисты. Для быстрого внедрения новых данных науки в практику медико-генетические консультации имеют тесную связь с генетическими научно-исследовательскими институтами.