Заболевания, связанные с митохондриями

Несмотря на то, что в митохондриях есть собственная ДНК, она имеет ограниченный объем кодирования, и большинство митохондриальных белков кодируются ядерными генами. Описано множество мутаций генов, кодирующих ферменты окислительного фосфорилирования в организме человека. Например, некоторые редкие генетические заболевания связаны с метаболизмом пирувата на этапе, когда пируват превращается в ацетил-СоА перед поступлением в цикл лимонной кислоты. Этот этап опосредуется пируватдегидрогеназным ферментным комплексом, который состоит из трех отдельных ферментов, обозначаемых как E₁, Е₂ и Е₃. Ферменты E₁ и Е₃ связаны с несколькими генетическими заболеваниями, при которых метаболический дисбаланс может приводить к тяжелым порокам развития. Различные формы неонатального лактоацидоза, вызывающего неврологические расстройства, связаны с дефектом одной из трех субъединиц, которые составляют фермент E₁. Тяжелые больные обычно погибают в раннем детстве, а больные с легкой формой заболевания поддаются лечению, которое заключается в снижении уровня ацидоза с помощью диализа и введения бикарбоната. Тем не менее легкие формы заболевания могут приводить к прогрессирующей дегенерации нервной системы.

Как уже говорилось, окислительное фосфорилирование служит основным источником энергии в клетках. Следовательно, дефекты на любом этапе этого пути могут приводить к нарушению работы мышц или головного мозга. Были описаны случаи заболевания детей с дефектами в I, II и IV комплексах. Эти заболевания имеют множество фенотипических проявлений, включая слабость, сниженную толерантность к физическим нагрузкам, миопатию, энцефалопатию и кардиомиопатию. Некоторые из этих генетических дефектов суммированы в таблицах 5-2 и 5-3. Для получения более полного описания этих заболеваний мы рекомендуем обратиться к учебнику по генетике.

Таблица 5-2. Нарушения окислительного-фосфорилирования, возникающие в результате дефектов ядерной ДНК (яДНК)

Заболевание	Субъедницы комплекса	Клинические фенотипы
Недостаточность I комплекса (NADН:убихиноноксидоредуктаза)	По крайней мере 35 полипептидов; семь кодируются мтДНК	1. Миопатия 2. Фатальное младенческое мультисистемное заболевание 3. Энцефаломиопатия
Недостаточность II комплекса (сукцинат: (убихиноноксидокредуктаза)	Четыре компонента, ко- дируемые только яДНК	1. Энцефаломиопатия 2. Миопатия
Недостаточность III комплекса (убихинол:ферроцитохром с оксидоредуктаза)	11 субъединиц; одна ко- дируется мтДНК	1. Миопатия 2. Гистиоцитоидная кардиомиопатия младенцев 3. Мультисистемная энцефаломиопатия а) фатальная младенческая форма б) легкое заболевание
Недостаточность IV комплекса (цитохром с оксидаза)	13 субъединиц; три кодируются мтДНК	1. Миопатическая форма а) фатальная младенческая миопатическая форма б) доброкачественная младенческая миопатическая форма 2. Энцефаломиопатическая форма а. синдром Лея б. синдром MNGIE в. синдром Альперса
Недостаточность V комплекса (АТРсинтаза)	12-14 субъединиц; две кодируются мтДНК	1. Миопатия 2. Мультисистемное заболевание
Недостаточность коэнзима (Q₁₀ (СоQ₁₀)		Миопатия и припадки
Дефекты межгеномной сигнализации Делеция мтДНК Множественные делеции мтДНК		1. Врожденная младенческая митохондриальная миопатия 2. Фатальная младенческая гепатопатия 3. Младенческая и детская миопатия 1. Аутосомно-доминантная форма хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии

Синдром Лея — подострая некротизирующая энцефаломиопатия; MNGIE — синдром митохондриальной нейропатии, желудочно-кишечных нарушений и энцефалопатии; мтДНК — митохондриальная ДНК.

Таблица 5-3. Нарушения окислительногофосфорилирвоания, связанные в мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК)

Заболевание	Клинические фенотипы	Тип наследования
Точечные мутации мтДНК	Синдром Кернса-Сейра Варианты синдрома Кернса-Сейра (СРЕО и СРЕО-плюс) Синдром Пирсона Сахарный диабет и глухота	Спорадический, ненаследуемый Спорадический, ненаследуемый Спорадический, ненаследуемый По материнской линии
Точечные мутации мтДНК Структурные гены мтДНК Синтетические мутации мтДНК (точечные мутации мтДНК, приводящие к повреждению тРНК)	LHON; наследственная атрофия зрительных нервов Лебера NARP; нейропатия, атаксия, пигментозный ретинит MELAS; митохондриальная энцефаломиопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами MERRF; миоклоническая эпилепсия, "рваные" красные волокна MiMyCa; наследуемое заболевание с миопатией и кардиомиопатией, возникающей во взрослом состоянии Наследуемые по материнской линии сахарный диабет и глухота	По материнской линии По материнской линии По материнской линии По материнской линии По материнской линии По материнской линии

МЕЙОЗ

В ходе мейоза образуются гаплоидные гаметы.

<== предыдущая лекция	\|	следующая лекция ==>
	\|	Построение сети по рекомендации Н.323. Сигнализация по стандарту Н.323

Дата добавления: 2017-10-04; просмотров: 927;