Методы QSAR. Происхождение формализма QSAR. Классификация методов CADD. Современные алгоритмы 3D и 4D QSAR: методы HASL и CoMFA.

Методология QSAR основана на концепции, согласно которой различия соединений в биологической активности могут быть количественно скореллированы с различиями в их структуре.

Происхождение современного формализма QSAR восходит к работам Ханса и Фуджита, а так же Фри и Уилсона 1964 года. Дальнейшее развитие QSAR пришлось на 80-е годы XX века, когда появились направления CADD и CAMD (Computer-Assisted Drug Design / Computer-Aided Molecular Design). Внутри CADD QSAR подразделяется на две большие группы: рецептор-зависимый (RD – Receptor Dependent) и рецептор-независимый (RI – Receptor Independent) QSAR.

Яркими представителями методов 4D-QSAR являются алгоритмы HASL и CoMFA. Оба предложены в 1988 году, почти одновременно.

HASL (Hypothetical Active Site Lattice) был предложен Артуром Довейко, CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis) предложен Питером Крамером.

Суть методов заключается в следующем. Имеется выборка соединений с известной биологической активностью. Необходимо ориентировать некоторые исходные части так, чтобы они были максимально фармакофорны, а затем найти зависимость их активности от строения. В дальнейшем полученную зависимость можно использовать для прогноза новых лекарственных средств.

В рамках алгоритмов HASL и CoMFA молекулу помещают в трёхмерную сетку и производят анализ, какой атом попал в каждый узел сетки. В зависимости от этого, каждому узлу присваивается какое-либо значение.

В рамках алгоритмов HASL и CoMFA молекулу помещают в трёхмерную сетку и производят анализ, какой атом попал в каждый узел сетки. В зависимости от этого, каждому узлу присваивается какое-либо значение.

Классификация узлов по Довейко:

- электроноизбыточные атомы (+1) – атомы О, Hal, N (кроме тех. Что входят в группы NO2, NO, N-OH);

- электрононедостаточные атомы (-1) – атомы, связанные с электроноизбыточными;

- электрононейтральные (0) – остальные атомы.

Один и тот же узел сетки может содержать одновременно три значения.

Классификация узлов по Крамеру:

- липофильные (+1) – атомы углеводородного скелета, эфирный кислород, тиоэфирная сера;

- гидрофильные (-1) – все остальные.

Далее молекулу из сетки вынимают и вводят вторую. Считают, сколько раз совпали классы атомов, попавших в узлы сетки. Далее, путем поворотов и перемещений добиваются максимального совпадения молекулы с имеющимися узлами сетки.

Получают обобщённую сетку для двух молекул. Вводят туда третью молекулу. Таким же образом добиваются максимального соответствия. Далее сетка корректируется в соответствии с типами атомов третьей молекулы.

В итоге получают обобщённую сетку молекулярного поля. Далее все молекулы, начиная с первой, вновь пропускают через эту сетку. Если обнаруживается несоответствие хотя бы в одном случае, итерацию повторяют вновь.

Строят зависимость биологической активности от нахождения фрагментов в определенных узлах сетки.

BA = a₀ + a₁p₁ + a₂p₂ + a₃p₃ +…,

где p_i – вероятность нахождения атома в i-м узле сетки; a_i – вклад i-го узла в величину биологической активности.

Используя в дальнейшем полученную зависимость и обобщённую сетку молекулярного поля, можно предсказывать биологическую активность новых соединений.