БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ МУТАГЕНЕЗА

Кроме мутагенов физической и химической природы, в окружающей среде имеются биологические факторы мутагенеза. Мутагенами биологического происхождения являются вирусы, бактерии (стафилококк), грибы, простейшие, гельминты и их продукты их метаболизма, которые действуют как химические мутагены, вакцины, сыворотки, стероидные гормоны, неполноценное питание, возраст.

Вирусы. Факты мутагенных повреждений вирусами при заражении ими клеток были установлены в конце 30-х годов ХХ в. Позже установлено, что хромосомные разрывы могут индуцировать вирусы гриппа, герпеса, оспы, ветряной оспы, кори, коревой краснухи, энцефалита, полиомиелита и др. Непатогенные вирусы, присутствующие почти во всех клетках, создают поток чужеродной ДНК, который постоянно воздействует на клетки хозяина. Известно, что чужеродная ДНК обладает мутагенными свойствами (нарушают процесс рекомбинации). Кроме того, вирусы, так же, как организм их хозяина, подвергаются воздействию мутагенов среды, особенно в клетках с нарушенными репарационными механизмами, в результате чего возникают новые расы вирусов с измененными мутагенными свойствами. Обнаружена достоверная связь между эпидемиями некоторых вирусных заболеваний и последующим развитием рака носоглотки.

Бактерии. Примером бактериальных токсинов являются: ботулотоксин, стрептолизин-О, токсин гемолитического стрептококка, повышает частоту мутаций в культуре эмбриональных фибробластов человека.

Грибы. Примеры микотоксинов: афлатоксин - образуетсяся плесневыми грибами Aspergilla flavus, растущими на орехах, пряностях и злаках, является гепатотоксином и канцерогеном; патулин - синтезируется грибами Penicillum expansum, которые растут на зрелых фруктах, зерне, орехах, содержится в испорченных фруктах и соках, оказывает гепато-, нефротоксическое и канцерогенное действие.

Гельминты-паразиты кишечника человека выделяют мутагенные продукты своего метаболизма. Метаболиты паразитов разрушают теломеры хромосом, нарушают процесс кроссинговера.

В последнее время выявлено, что вакцинация людей и использование лечебных сывороток также может привести к повышению уровня хромосомных аберраций.

Доказан мутагенный эффект иммунологического стресса при пересадке и отторжении (в силу тканевой несовместимости) кожного лоскута у мышей.

Возраст. Чем старше возраст, тем выше вероятность возникновения наследственных заболеваний, соматических мутаций и нарушение функции какого-либо органа. Так, синдром Дауна в 14 раз чаще возникает у детей от матерей, рожающих после 40 лет, рак молочной железы чаще возникает у нерожавших женщин.

Возрастающий уровень мутагенности среды побуждает к поиску факторов защиты генома и обеспечение генетической безопасности человека.

Для обеспечения генетического гомеостаза в природе существует мощная система антимутационных барьеров на молекулярном, субклеточном, клеточном и организменном уровнях:

1. Наличие двух нитей молекулы ДНК - изменения, возникшие в одной нити, могут быть восстановлены благодаря существованию второй неизмененной нити ДНК. Процесс восстановления поврежденной молекулы ДНК называется репарацией. Она бывает нескольких видов (дореплекативная, постреплекативная, SOS-репарация).

2. Сходство аминокислот по функциональному действию - в результате мутации одна аминокислота заменена на другую, сходную по функциональному действию, поэтому свойства и функции белка не изменились.

3. Вырожденность генетического кода - в связи с тем, что триплетов существует 64, а аминокислот 20, одной и той же аминокислоте может соответствовать несколько триплетов (до 6). Поэтому во многих случаях замена одного нуклеотида на другой ведет к образованию триплета-синонима.

4. Дублирование генов - многие гены в клетке дублируются от 100 до 1000000 раз (копии генов).

5. Парность хромосом в диплоидном наборе соматических клеток у эукариот - благодаря этому рецессивные мутации не проявляются.

6. Отбор - он происходит на всех уровнях: молекулярном, клеточном, организменном (гибель эмбриона, мертворождение, гибель в раннем детстве, бесплодие) и направлен на защиту популяции от вырождения. Благодаря этому виды существуют длительное время.

Применение антимутагенов. Первые работы, показавшие возможность снизить мутагенное повреждение генома относятся к 50-м годам 20 века. Вещества, снижающие уровень индуцированных мутаций называются антимутагенами. В настоящее время известно более 300 природных и синтетических антимутагенов аминокислоты (гистидин, метионин), витамины (токоферол, каротин, ретинол, аскорбиновая кислота), ферменты (оксидаза, каталаза), интерферон. По механизму действия их можно условно разделить на 4 группы:

1. Десмутагены – вещества, инактивирующие мутагены или предупреждающие их образование в химических реакциях in vivo. Такими веществами являются аскорбиновая кислота, глутатион, витамин Е, ряд природных и синтетических фенолов. Гуминовая кислота способна адсорбировать бензапирен, 3-аминоантрацен. Свойствами десмутагенов обладают многие овощные соки (капусты, редиса, сельдерея), содержащие особые термостабильные и термолабильные белки, действующие как антиокислительные ферменты. Мутагены могут образовывать неактивные комплексы с пищевыми волокнами, которые представляют собой сложные углеводы двух типов – водорастворимые и водонерастворимые. Первые присутствуют в овощах, фруктах, некоторых злаках (овсе). Они ингибируют канцерогенез в кишечнике, вызываемый канцерогенами пищи, сдвигая метаболизм кишечника в сторону детоксикации. Напротив, нерастворимые в воде пищевые волокна, присутствующие в пшенице, рисе, не метаболизируются ферментами кишечной флоры, а действуют через другие механизмы, в частности путем задержки воды, «разбавляя» канцерогены и снижая, тем самым частоту возникновения рака кишечника. Пищевые волокна снижают частоту рака молочной железы у животных и людей. Таким образом, применение злаков, фруктов может предупреждать возникновение опухолей у человека.

2. Антиметаболиты - вещества, влияющие на метаболизм и транспорт мутагенов. Некоторые вещества снижают эффекты прямых мутагенов или ослабляют их повреждающее действие. Например, селен, ингибирующий метаболизм бензапирена, одновременно снижает его мутагенное действие.

3. Репарогены - вещества, влияющие на процессы репарации и репликации ДНК. Нативный и рекомбинантный интерфероны стимулируют репарацию ДНК и защищают генетические структуры культивируемых клеток человека от радиационного и химического мутагенеза. Репарагенами являются пара-аминобензойная кислота (предшественник витамина В), мексамин, активирующий синтез лигаз (ферментов, участвующих в эксцизионной репарации), интерфероны, хлорид кобальта и др. Так, двухвалентный кобальт, в большом количестве содержащийся в плаценте человека и млекопитающих обуславливает высокую антимутагенную активность экстрактов плаценты.

4. Антиоксиданты - вещества с антиокислительной активностью. В основе повреждающего действия большинства мутагенов лежат свободно-радикальные механизмы. Это позволяет проводить направленный поиск фармакологических средств защиты генетических структур. Наиболее хорошо исследованы естественные компоненты антиоксидантной защиты: глутатион, аскорбиновая кислота, токоферол, витамин А. Витамин С способен к перехвату супероксидного анион-радикала в водной фазе клетки. «Ловушками» свободных радикалов являются витамин Е (его применение у мышей увеличивает продолжительность жизни), соединения группы витамина А и его предшественников - каротиноидов. Больше всего антиоксидантов содержится в овощах и фруктах, их употребление значительно снижает угрозу повреждения генетического аппарата клетки.

Мероприятия, предотвращающие загрязнение среды мутагенами и обеспечивающие генетическую безопасность должны включать:

· контроль мутагенов в окружающей среде, с оценкой степени их мутагенность с помощью тест-систем. В качестве последних чаще используют прокариот, плесневых грибов, мушек-дрозофил, культуры клеток растений, животных или человека. Использование млекопитающих, например мышей, не рационально по причине громоздкости и высокой стоимости экспериментов. Тесты с использованием микроорганизмов отличаются большой пропускной способностью и чувствительностью к мутагенным воздействиям. Однако главной проблемой при применении этих тестов является экстраполяция получаемых результатов на высших животных и человека.

· контроль продуктов питания и лекарственных средств, ограничение производства веществ с мутагенным действием;

· контроль за соблюдением генетической безопасности потенциально опасных предприятий: АЭС, химическими и микробиологическими производствами, научно-промышленными установками биотехнологического характера,

· контроль демографической политики,

· генетический мониторинг популяций,

· развитие системы медико-генетического консультирования. Человек должен знать собственную родословную и предрасположенность к наследственным заболеваниям, избегать мутагенов. С точки зрения медицины, совершенно необходимо, чтобы у каждого человека был генетический паспорт (группа крови, наследственные заболевания и др.), с ним должен быть ознакомлен его лечащий врач.