ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ ХТП

Попытки использования ЛС для лечения больных раком предпринимались очень давно, начиная с Парацельса и даже раньше (в папирусах за 1500 год до н.э. говорилось о применении мышьяка для лечения опухоли). Лауреат Нобелевской премии за труды по иммунитету Пауль Эрлих, признанный основоположник химиотерапии и автор самого термина «химиотерапия». Ему принадлежит и идея систематического скрининга химических веществ на наличие у них необходимых свойств. До Второй мировой войны очень мало соединений было изучено на наличие противоопухолевой активности (мышьяк, металлы, токсины, колхицин и другие митотические яды). Другой Нобелевский лауреат Отто Генрих Варбург – создатель классических работ, где впервые отмечаются определенные различия между опухолевыми тканями и нормальными. Варбург изучал обмен веществ в клетках опухолей. «Рак, в отличие от других заболеваний, имеет бесчисленное множество вторичных причин возникновения. Но даже для рака, есть всего одна первичная причина. Грубо говоря, первопричина рака — это замена дыхания с использованием кислорода в теле нормальной клетки на другой тип энергетики — ферментацию глюкозы» — цитата из его лекции.

Появление групп химиотерапевтических препаратов можно проследить по десятилетиям: 50-60е годы прошлого века – время алкилирующих и антиметаболитов, 70е – антрациклинов, 80е – препараты платины, 90е – таксаны и первые таргетные препараты. Разработка и внедрение в клиническую практику первых цитостатических препаратов в 50-х годах прошлого века дали начало химиотерапии злокачественных новообразований в ее современном виде. Выявленное в ходе второй мировой войны цитостатическое действие горчичного газа (1943 г.) привело к появлению в США первого цитостатика - мустаргена, положившего начало алкилирующим препаратам.

ПРОГНОЗ ИЗЛЕЧИВАЕМОСТИ

В настоящее время химиотерапия злокачественных опухолей достигла уровня, позволяющего выделить группы распространенных форм ЗН, которые могут быть излечены более чем в 50% случаев с помощью одного лекарственного метода. К таким опухолям относятся:

· ЛГМ (распространенный лимфогранулематоз; болезнь Ходжкина),

· хорионкарцинома матки, метастатическая хорионкарцинома

· опухоль Беркитта (неходжкинская лимфома из В-лимфоцитов; является СПИД-ассоциированным заболеванием, этиологическим фактором является вирус Эпштейн-Барр из семейства герпес-вирусов),

· герминогенные опухоли яичка (после диагностической орхэктомии),

· острый лимфобластный лейкоз у детей

С частотой до 50% излечимы при дополнении лечения региональными воздействиями (ЛТ, хирургические вмешательства)

· опухоль Вильмса (нефробластома)

· острые лейкозы

· саркома Юинга

· эпителиальные опухоли яичников

· эмбриональная рабдомиосаркома у детей

· лимфосаркомы

Малочувствителен к химиотерапии рак следующих органов:

· пищевода,

· печени,

· поджелудочной железы,

· щитовидной железы,

· почки,

· шейки матки,

· влагалища

К сожалению, распространенные формы ряда некоторых опухолей с достаточно высокой чувствительностью к химиотерапии (рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, индолентные неходжкинские лимфомы) не могут быть излечены, несмотря на самые изощренные многокомпонентные режимы лечения и самую агрессивную химиотерапию. Тем не менее, химиотерапия позволяет добиваться длительных ремиссий, а также повышает качество жизни больных этой категории.

Тем не менее, в процессе лечения практически каждого больного со злокачественными опухолями рассматривается вопрос о целесообразности проведения химиотерапии.

ЗАДАЧИ, МЕТОДЫ И ВИДЫ ХТ

Основные задачи лекарственного метода:

• увеличение частоты и длительности полных ремиссий;

• увеличение продолжительности жизни;

• повышение качества жизни.

Показаниями для назначения химиотерапии служит как первично-распространенный процесс, так и развитие рецидива болезни после локальных методов лечения.

Широкое распространение получили следующие методы химиотерапии:

- Адъювантная химиотерапия (иногда называется «профилактической») направлена на уменьшение вероятности возникновения рецидива заболевания или появления метастазов путем воздействия на микрометастазы после хирургического или лучевого излечения первичной опухоли. Теоретическим обоснованием такого лечения является то, что опухоль малого объема (микрометастазы либо иная микроскопическая резидуальная опухоль) должна быть более чувствительна к химиотерапии. Это объясняется меньшим числом клеточных линий и, соответственно, меньшей вероятностью возникновения химиорезистентных клонов, а также тем, что в опухоли малых размеров больше доля активно делящихся клеток, наиболее чувствительных к цитостатикам. Кроме того, чем меньше опухоль, тем лучше ее кровоснабжение, а соответственно — и доступ цитостатиков. Эти же соображения лежат в основе проведения химиотерапии после циторедуктивных операций, направленных на минимизацию объема остаточной опухоли. В настоящее время эффективность адъювантной химиотерапии доказана лишь для относительно небольшого числа клинических ситуаций при раке молочной железы, колоректальном раке и ряде опухолей ЦНС (важна не только нозологическая форма, но и стадия заболевания).

- Неоадъювантная химиотерапия- применение химиопрепаратов при локальных формах до операции или лучевой терапией с целью уменьшения размеров опухолевых масс. Такой подход позволяет оценить чувствительность опухоли к химиотерапии, сопровождается меньшими токсическими проявлениями, чем применение химиотерапии после облучения, а главное — дает возможность сохранить функцию пораженного органа (гортани, анального сфинктера, мочевого пузыря) или избежать другой калечащей операции (при раке молочной железы, остеогенной саркоме или саркомах мягких тканей).

По способу применения противоопухолевых препаратов различают следующие виды химиотерапии:

1) системную - рассчитана на общий (резорбтивный) противоопухолевый эффект; препараты вводят внутрь, подкожно, внутривенно и ректально;

2) региональную - повышенные концентрации цитостатика воздействуют на опухоль путем введения препарата в сосуды, питающие новообразование; при этом поступление препарата в другие органы ограничено;

3) локальную - нанесение соответствующих лекарственных форм на поверхностные очаги, введение в серозные полости при выпотах, внутрипузырно или в спинномозговой канал.

Наибольшее распространение получила системная полихимиотерапия.

Виды комбинаций противоопухолевых препаратов:

· - «цитостатик + цитостатик»;

· - «цитостатик + антидот» (комбинация включает лекарственное средство без противоопухолевой активности, применяемое для снижения побочного действия цитостатика);

· - «цитостатик + модификатор».

КЛАССИФИКАЦИИ ХТ-ПРЕПАРАТОВ

Механизм действия у разных химиотерапевтических препаратов направлен на разные этапы (фазы) жизненного цикла и разные процессы в клетке. Практически все химиотерапевтические препараты влияют на «работающую» клетку и не действуют на неактивную фазу, или фазу покоя клетки, именуемую G₀. Следовательно, устойчивость опухоли к химиотерапии в первую очередь определяется числом клеток, находящихся в фазе G₀. Чем интенсивнее клетки растут и делятся, тем чувствительнее они к химиотерапии. Следует подчеркнуть, что при этом неважно, раковая это клетка или абсолютно нормальная - эффект цитостатиков будет примерно одинаковым.

Среди химиотерапевтических препаратов выделяют следующие группы:

• действующие на все фазы клеточного цикла;

• влияющие на определенные фазы клеточного цикла;

• цитостатики с иным механизмом действия.

По механизмам действия также выделяют несколько групп препаратов. Их классификация не имеет жесткой структуры и связана с особенностями влияния препарата на клетку.

- Алкилирующие агенты. Их эффект объясняется образованием прочных ковалентных связей с цепочкой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Точные молекулярные механизмы гибели клетки при применении алкилирующих агентов еще не установлены, однако известно, что они способствуют появлению ошибок считывания генетической информации и, как следствие, подавлению синтеза соответствующих белков. Существует естественная защита от алкилирующих агентов в виде глутатионовой системы, поэтому высокое содержание глутатиона в опухоли будет указывать на слабую эффективность лечения этими препаратами. Фазовой специфичности препараты этой группы не имеют.

Большинство алкилирующих агентов хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, однако в связи с сильным местнораздражающим действием многие из них вводят внутривенно. Через гематоэнцефалический барьер из алкилирующих агентов проникают производные нитрозомочевины и прокарбазин. Как правило, за сутки препараты метаболизируются и выводятся из организма. Все средства этой группы оказывают более или менее выраженное иммунодепрессивное действие, показаны при новообразованиях кроветворных органов, некоторые из них применяются при раке молочной железы, яичников, злокачественных опухолях яичка, мелкоклеточном раке легкого и др.

Группы алкилирующих ЛС: хлорэтиламины; этиленимины; эфиры алкилсульфоксикислот; триазины; производные нитрозомочевины (нитрозоалкилмочевины), комплексные соединения платины. Примерами лекарственных веществ из данной группы служат циклофосфан, эмбихин, препараты нитрозомочевины.

- Препараты платины. Платина относится к тяжелым металлам, а потому токсична для организма. По механизму действия препараты платины напоминают алкилирующие агенты. Попадая внутрь клетки, препараты платины способны взаимодействовать с ДНК, нарушая ее структуру и функцию.

- Антибиотики. Часть антибиотиков обладает противоопухолевой активностью, нарушая течение разных фаз клеточного цикла (G₁, S, G₂), а потому все антибиотики имеют разные механизмы воздействия на работу клетки. Так, актиномицины, антрацендионы и производные ауреловой кислоты подавляют синтез нуклеиновых кислот, образуя с ДНК комплексы (с помощью интеркаляции – образования вставок между парами оснований), препятствующие продвижению ферментов вдоль ДНК-матрицы. К таким антибиотикам относятся дактиномицин, митоксантрон, оливомицин.

Противоопухолевыми антибиотиками являются и антрациклины, имеющие антрациклиновое кольцо, способное взаимодействовать с ДНК. Считают также, что они могут ингибировать топоизомеразу II и образовывать большое количество свободных радикалов, которые, в свою очередь, повреждают структуру ДНК. Примерами препаратов служат рубомицин, адрибластин.

Группы противоопухолевых АБ: актиномицины, митомицины, флеомицины, антрациклины, другие группы, антрацендионы.

- Антиметаболиты. Основная идея создания антиметаболитов как лекарств – это внесение небольших изменений в структуру молекулы физиологических метаболитов, в результате чего опухолевые клетки их «не узнают», утилизируют как нормальные метаболиты, что ведет к блокированию важнейших реакций жизнедеятельности в клетке. Таким образом, они блокируют (конкурентно или неконкурентно) естественные метаболические (обменные) процессы в клетке. Обладают фазовой специфичностью, наиболее активны в S-фазе.

Например, структура метотрексата имеет сходство с фолиевой кислотой, необходимой для нормальной жизнедеятельности клетки. Метотрексат будет подавлять включение фолиевой кислоты в метаболизм, конкурентно ингибируя фермент дигидрофолатредуктазу (метотрексат связывается с этим ферментом в активном центре). Клетка при этом погибает вследствие избыточного накопления окисленной формы фолата (ФК) и недостатка тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) для синтеза пиримидинов и пуринов.

Метотрексат до настоящего времени остается одним из основных ЛС в противоопухолевой химиотерапии. Главными показаниями к нему являются: острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак молочной железы, остеогенная саркома, саркома Юинга. Также его используют в терапии рака легких, герминогенных опухолей яичников и яичек, плоскоклеточного рака головы и шеи и даже псориаза.

Однако применение больших доз (так как нужна высокая концентрация в плазме) ведет к усилению токсичности, часто непереносимого характера. Поэтому важным моментом стало открытие Лейковорина в 1953 г. (А. Goldin), который помог увеличить терапевтический индекс Метотрексата. Лейковорин (фолиниевая кислота, или цитроворум фактор) вводится с определенными временными интервалами в дополнение к метотрексату для снятия токсических явлений и тяжелых осложнений. Лейковорин – стабильная форма восстановленного фолата, для практики выпускается в форме кальциевой соли (Фолинат кальция).

Пролифертивные процессы происходят в клетке при участии и других ферментов, кроме дигидрофолатредуктазы. Перспективно создание многоцелевых антифолатов (мультитаргетных), то есть препаратов, действующих одновременно на несколько ферменов при синтезе ДНК. Есть такая схема комбинированной терапии CMF (циклофосфамид + метотрексат + фторурацил). Одним из первых препаратов такого рода является Пеметрексед: действует на дигидрофолатредуктазу, тимидилатсинтазу и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (последний катализирует синтез пуринов) – тройной антиметаболит. Другой препарат Алимта – первый антиметаболит, проявляющий активность при немелкоклеточном раке легкого, также активен при мезотелиоме, которая традиционно считается нечувствительной к химиотерапии. Чтобы устранить побочный эффект в виде миелосупрессии при использовании Алимты, необходимо дополнять лечение витамином В₁₂ и фолатом.

Группы антиметаболитных ЛС: антифолаты (аминоптерин, аметоптерин (Метотрексат)), антиметаболиты пуринов и пиримидинов. К антиметаболитам относятся цитарабин, 5-фторурацил.

- Препараты природного происхождения.

Группы природных ЛС: растительного, грибкового, бактериального, морского, другие группы.

- Винкалкалоиды. Названы по растению Vinca rosea, из которого они получены. Механизм их действия объясняется возможностью связывания белка тубулина, формирующего цитоскелет. Цитоскелет необходим клетке и в фазе покоя, и при митозе. Отсутствие цитоскелета нарушает правильную миграцию хромосом в процессе деления, что в итоге обусловливает гибель клетки. Более того, злокачественные клетки более чувствительны к винкалкалоидам, чем здоровые, так как комплекс «винка-тубулин» в опухолевой ткани более стабилен. Процесс клеточного деления останавливается в фазе митоза. Небольшие дозы винка-алкалоидов могут вызывать обратимую остановку митоза с последующим восстановлением клеточного цикла. Это наблюдение обусловило многочисленные попытки интеграции цитостатиков этой группы в схемы химиотерапии с целью «синхронизации» клеточного цикла.

Примеры препаратов: винбластин, винкристин, виндезин.

- Эпиподофиллотоксины.Эти синтетические аналоги веществ из экстракта мандрагоры влияют на ядерный фермент топоизомеразу II и собственно ДНК. Подофиллотоксины воздействуют на клеточное деление посредством ингибирования топоизомеразы II — фермента, ответственного за изменение формы («раскручивание» и «скручивание») спирали ДНК, необходимое в процессе репликации. Следствием такого ингибирования является блокирование клеточного цикла в фазе G2, т.е. торможение их вступления в митоз.

Примеры препаратов: этопозид, тенипозид.

- Производные камптотецина (ингибиторы топоизомеразы I). Часто относят к группе алкалоидов растительного происхождения.

- Таксаны. Также воздействуют на механизм образования микротрубочек, но несколько иначе — эти препараты способствуют полимеризации тубулина, вызывая образование дефектных микротрубочек и необратимую остановку клеточного деления.

- Ферментные препараты.

- Таргетные препараты.

Группы таргетных ЛС: ингибиторы поверхностных антигенов (моноклональные антитела); ингибиторы передачи митогенных сигналов: ингибиторы рецепторов митогенных сигналов, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы внутриклеточных сигнальных белков, ингибиторы циклинзависимых киназ; антисмысловые олигонуклеотиды; ингибиторы ангиогенеза; ингибиторы циклооксигеназы-2.

- Другие цитостатики. Обладая различными механизмами воздействия, эффекты этих цитостатиков сходны с таковыми у препаратов вышеперечисленных групп. Часть препаратов данной группы по эффекту напоминает алкилирующие агенты (дакарбазин, прокарбазин), часть влияет на топоизомеразу (амсакрин), часть можно условно отнести к антиметаболитам (L-аспарагиназа, гидроксимочевина). Достаточной цитостатической активностью обладают и кортикостероиды, иногда применяемые при лечении опухолей.

ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ

Учитывая то, что химиотерапевтические препараты каждой группы имеют свои особенности и оказывают серьезные побочные эффекты, при назначении химиотерапии придерживаются следующих принципов.

1. Препараты должны обладать умеренной или высокой эффективностью при опухоли данной локализации.

2. При наличии нескольких препаратов одного класса, характеризующихся близкой эффективностью, предпочтение отдают наименее токсичному.

3. Используют наиболее эффективные режим и дозы препарата. Доза должна быть максимально высокой, а интервал между курсами лечения – минимальным.

4. Предпочтительнее комбинировать цитостатики с разными механизмами действия и спектром токсичности.

5. Комбинация цитостатиков должна применяться с постоянным интервалом, который должен быть максимально коротким и обеспечивать восстановление только наиболее чувствительных органов (в первую очередь костного мозга).

Химиотерапия не может быть назначена без морфологической верификации диагноза.

Перед началом химиотерапии онколог должен определить цель лечения, исходя из возможностей цитостатической терапии данной нозологической формы, степени распространенности опухолевого процесса, возраста больного и функциональных резервов его организма.

Определив цель лечения (излечение или паллиатив), врач переходит непосредственно к выбору препарата или схемы химиотерапии. Выбор препарата осуществляется в соответствии с его эффективностью в лечении данной конкретной формы злокачественного новообразования. Затем определяются доза и режим введения препарата с целью достижения максимального лечебного эффекта без развития тяжелых токсических эффектов. Важным является учет факторов, требующих коррекции дозы цитостатика (функциональные резервы организма больного с учетом особенностей метаболизма химиопрепарата).

В настоящее время монохимиотерапия в качестве первой линии лечения применяется достаточно редко (индолентные лимфомы, хорионэпителиома с хорошим прогнозом, ряд других достаточно редких нозологических форм). Предпочтение отдается комбинированной химиотерапии (полихимиотерапии). Теоретические и экспериментальные предпосылки (воздействие на различные звенья патогенеза опухолевого роста, синергизм действия различных цитостатиков) подтверждаются клинической практикой.

Режим применения.Препарат нужно вводить в оптимальном режиме, имея в виду число введений, интервалы между введениями, продолжительность курса и интервалы между курсами. Так, при лимфогранулематозе лекарственные средства вводят в 1-й, 8-й, 15-й дни, интервалы между курсами - 2 нед. При раке молочной железы интервалы между курсами должны составлять не более 3 нед.

Характер опухолевого процесса.Быстро растущие опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем медленно растущие. Как правило, имеются различия в чувствительности метастазов и первичной опухоли. Эффективность химиотерапии обратно пропорциональна той массе опухоли (числу опухолевых клеток), при которой начинается лечение. Различные морфологические варианты одной опухоли чувствительны к химиопрепаратам неодинаково.

Предшествующее лечение.Предшествующие химиотерапия или облучение могут заметно изменить (понизить или повысить) чувствительность опухоли. Кроме того, на результаты лечения опухолевых заболеваний влияют возраст, пол, состояние иммунитета, общее состояние организма пациента.

Общее состояние больного- важнейший прогностический фактор, в значительной мере определяющий перспективы химиотерапии. Больным в терминальном состоянии с огромной массой опухолевой ткани, значительным нарушением функции жизненно важных органов химиотерапия может принести скорее вред, чем пользу. Исключением являются случаи, когда тяжесть состояния больного обусловлена механическим сдавлением жизненно важных органов опухолью, высокочувствительной к химиотерапевтическим воздействиям. Например, при синдроме сдавления верхней полой вены при гемобластозах химиотерапия единственное средство помощи.

Противопоказания.Обычно противопоказаниями к назначению химиотерапии служат выраженная лейкопения, кахексия, тяжелые заболевания печени и почек, терминальные стадии заболевания.

Способы применения.По способу применения противоопухолевых препаратов различают системную, регионарную и локальную химиотерапию. К системной относится введение препаратов внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно и ректально, рассчитанное на общий (резорбтивный) противоопухолевый эффект. Регионарная подразумевает воздействие на опухоль цитостатика в повышенных концентрациях с ограничением его поступления в другие органы путем введения в сосуды, питающие новообразование. При локальной химиотерапии цитостатики в соответствующих лекарственных формах (мази, растворы) наносят на поверхностные опухолевые очаги (кожные язвы), вводят в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит) или спинномозговой канал (интратекально) при поражении мозговых оболочек, внутрипузырно - при новообразованиях мочевого пузыря и др.

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ХТП

Близкая сопряженность лечебного и токсического эффектов - особенность лекарственной терапии злокачественных опухолей.

Различают местное и общее токсическое влияние химиопрепаратов.

Местное побочное действиевыражается в некрозе мягких тканей при попадании препаратов под кожу, возникновении тромбоза и воспаления вены, в которую вводят лекарственное вещество. Такие осложнения достаточно часты, поэтому внутривенную инфузию химиопрепаратов производит только врач. Пункцию вены выполняют пустой иглой без шприца. Разные химиопрепараты вводят разными шприцами медленно.

Общее токсическое воздействиехимиопрепараты оказывают в основном на костный мозг, в результате чего наступает снижение числа лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови. Столь же выражено влияние на эпителий желудочно-кишечного тракта, проявляющееся тошнотой, рвотой, поносом, а в некоторых случаях - изъязвлением слизистой оболочки и кровотечением.

Практически все химиопрепараты (исключая блеомицин, винкристин и L-аспарагиназу) обладают миелотоксичностью. Поскольку анемия развивается достаточно медленно, дозолимитирующими факторами являются лейкопения, повышающая риск серьезных инфекций, и тромбоцитопения, которая может стать причиной фатальных геморрагических осложнений.

Развитие цитопенических состояний приводит к необходимости снижения дозы цитостатиков или увеличению интервалов между курсами, что негативно сказывается на результатах лечения. Появление в клинической практике колониестимулирующих факторов позволило достаточно эффективно бороться с угнетением лейкопоэза. В настоящее время стандартным является назначение факторов роста в тех ситуациях, когда соблюдение лозовых режимов химиотерапии необходимо для радикального лечения (лимфогранулематоз, агрессивные неходжкинские лимфомы, опухоли яичка), а также в тех ситуациях, когда в ходе предшествующего лечения наблюдались случаи фебрильных нейтропений.

Тромбоцитопении в настоящее время являются более серьезным препятствием к продолжению лечения в запланированном дозовом режиме. Активно разрабатываемые в настоящее время тромбопоэтины еще не применяются в клинической практике. Единственно возможной в случае глубокой тромбоцитопении является заместительная терапия. В отсутствие клиники кровотечения показанием к трансфузии тромбоцитной массы является снижение уровня тромбоцитов в периферической крови ниже (10-20) • 10⁹/л.

В тех ситуациях, когда соблюдение дозового режима не столь существенно (паллиативное лечение), возможна редукция дозы в соответствии с уровнем лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови (табл. ).

Табл. Редукция дозы цитостатиков в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов

Иногда наблюдаются поражения кожи и репродуктивных органов. Осложнения со стороны сердца, легких, нервной и других систем возникают реже. Обычно они связаны с особенностями используемого препарата. Так, например, для адриамицина характерна кардиотоксичность, блеомицин и производные нитрозомочевины могут вызвать пневмониты и легочный фиброз. Лечение винкристином и винбластином иногда служит причиной токсических полиневритов, платидиам отличается нефротоксичностью, метотрексат, карминомицин, дактиномицин и другие препараты - гепатотоксичностью. Терапия проспидином сопровождается головокружением и парестезиями.

Степень тяжести побочных явлений возрастает при увеличении дозы препарата и варьирует у разных больных. Иногда токсичность цитостатиков выражена минимально и почти не ощущается больным. В других случаях химиотерапия приводит к столь резким побочным реакциям, что заставляет уменьшить дозу препарата или прекратить лечение.

Различают 5 степеней выраженности побочных эффектов химиопрепаратов.

• - При степени 0 не наблюдается изменений в самочувствии больного и данных исследования.

• - При степени 1 могут регистрироваться незначительные изменения, не влияющие на общую активность больного и не требующие вмешательства врача.

• - При степени 2 отмечаются умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного; лабораторные данные существенно нарушены и требуют коррекции.

• - При степени 3 имеются резкие нарушения, требующие активного лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии.

• - Степень 4 опасна для жизни и требует немедленной отмены химиотерапии.

Побочное влияние цитостатиков может проявиться непосредственно после введения препарата (рвота, тошнота, лихорадка, аллергические реакции), на протяжении курса лечения или к концу его (лейкопения, диспептический синдром, неврологические и аутоиммунные нарушения), в течение 1,5-2 мес. после окончания курса (лейкопения, гепатит, поражение сердца и др.).

1. Токсическое действие химиотерапии на кроветворение.Токсическое действие на гемопоэз - наиболее частый побочный эффект химиотерапии. Поражая в основном пролиферирующие клетки костного мозга и значительно реже покоящиеся клетки, цитостатики способны вызвать угнетение любого ростка кроветворения. Однако особенно распространено снижение показателей гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков; красный росток меньше подвергается токсическому действию.

К факторам риска выраженной миелодепрессии относятся предшествующая лекарственная и лучевая терапия преимущественно с облучением плоских костей грудины и таза, возраст старше 60 лет и моложе года, истощение больного. Решающим при прогнозе развития гипоплазии является знание исходного состояния костного мозга, истинным отражением которого следует считать данные о его клеточности, полученные при стернальной пункции. Обычно миелодепрессивный эффект реализуется в ближайшие дни после введения химиопрепаратов (на 7-12 день). Однако ряд препаратов дают отсроченный

токсический эффект: угнетение гемопоэза в более поздние сроки. Поэтому контроль показателей периферической крови целесообразно продолжать еще некоторое время после окончания введения препаратов (в ряде случаев до 3-6 нед).

2. Токсическое действие химиотерапии на желудочно-кишечный тракт.Многие противоопухолевые препараты вызывают осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития мукозитов (стоматиты, энтериты), диареи, тошноты, рвоты. Лечение токсических энтероколитов не отличается по принципам диеты и фармакотерапии от такового обыкновенных форм подострого и хронического воспаления оболочек желудочно-кишечного тракта. При появлении признаков некротической энтеропатии во время лечения острых лейкозов необходимо перевести больного на парентеральное питание, исключить прием препаратов внутрь.

Тошнота и рвота - опасные для жизни, часто встречающиеся и субъективно наиболее тягостные проявления токсического действия цитостатиков. При применении производных платины эти реакции наиболее выражены.

3. Кардиотоксичностьвозникает в основном при лечении антрациклинами (адриамицин, эпирубицин, рубомицин) и очень редко при использовании других цитостатиков (циклофосфамид, фторурацил, этопозид, тенипозид).

Ранние проявления кардиотоксичности: падение артериального давления, синусовая тахикардия, аритмия, левожелудочковая дисфункция, боли в области сердца. Изменения на ЭКГ: снижение вольтажа комплекса QRS, зубца Т интервала ST ниже изолинии, синусовая тахикардия, аритмия.

Более поздние проявления кардиотоксичности: синдромы миокардита, перикардита с расстройством ритма, функциональными левожелудочковыми нарушениями, иногда инфаркт миокарда.

Проявления кардиотоксичности спустя недели и месяцы после начала лечения: дегенеративные кардиомиопатии с левожелудочко-вой недостаточностью вплоть до развития дилатационной застойной кардиомиопатии.

4. Токсическое действие химиотераприи на функцию легкихвозникает редко. Частота осложнений при применении блеомицина составляет 5-20% всех случаев лечения этим препаратом при непосредственной летальности от интерстициального пульмонита с исходом в фиброз до 1%. Сроки возникновения пульмонита различны, от нескольких недель при назначении блеомицина до 3-4 лет при лечении циклофосфаном и миелосаном.

5. Поражение мочевыводящей системы.Нарушения функции почек в процессе химиотерапии наиболее выражены при использовании производных платины. Основным в механизме повреждающего влияния противоопухолевых препаратов на почки, по-видимому, является непосредственная цитотоксичность и аутоиммунный характер осложнения.

6. Нейротоксичностьможет проявляться на всех уровнях нервной системы. В большинстве случаев она слабо выражена, весьма разнообразна и наблюдается при лечении многими препаратами. Прежде всего, нейротоксическое действие присуще винка-алкалоидам, но вызывается и проспидином, и подофиллотоксинами (этопозид), и натуланом, и производными платины, и таксанами (таксол, таксотер), и другими препаратами.

7. Токсическое действие химиотерапии на кожу и ее придатки.Ранние побочные эффекты выражаются появлением эритемы, уртикальной сыпи, порой сопровождются кожным зудом, повышением температуры тела и снижением чувствительности с последующим развитием гиперестезий и парестезий.

Алопеция есть проявление токсического повреждения придатков кожи при использовании некоторых цитостатиков. Это осложнение - результат подавления пролиферации эпителия волосяных фолликулов. Алопеция обратима, однако приводит к тяжелой психической травме. Она закономерно сопровождает химиотерапию адриамицином, этопозидом и отмечается у 10-30% больных, получающих лечение циклофосфаном, дактиномицином, митомицином, винбласти-ном, винкристином, вумоном, платидиамом.

8. Токсические гипертермические реакциинаиболее характерны при использовании блеомицина. Они сопровождают каждое введение препарата у 60-80% больных.

9. Токсические флебиты.Реакция со стороны вен (флебиты, тромбофлебиты, флебосклероз) развиваются чаще после нескольких введений цитостатиков.

Поздние осложнения встречаются нечасто, развиваются в течение года и более после проведенного лечения. Наиболее опасными считаются тератогенные, канцерогенные и мутагенные эффекты отдельных препаратов и их комбинаций. У больных при лечении глюкокортикоидами может развиться остеопороз, при лечении циклофосфаном, ифосфамидом происходит изменение слизистой оболочки мочевого пузыря, возможно формирование вторичных опухолей. У детей при лечении циклофосфаном, метотрексатом, актиномицином D, адриамицином и кортикостероидами бывают нарушения роста и развития. У больных, длительно получавших химиотерапию и/или лучевую терапию, выше риск образования вторичных опухолей (особенно часто поражаются головной мозг и шейка матки). В поздние сроки нередко отмечаются стойкая цитопения, гипоплазия костного мозга, иммуносупрессия, нарушение гонадотропной функции, кардиомиопатии, пневмопатии.

Для оценки непосредственного лечебного действия разработаны единые критерии объективного эффекта. Критерием объективного эффекта при лечении солидных опухолей считаются уменьшение размеров первичного очага и MTS, измеренных как произведение двух наибольших перпендикулярных диаметров.

Комитетом экспертов ВОЗ рекомендованы следующие градации эффекта при солидных опухолях:

- полная регрессия - исчезновение всех поражений на срок не менее 4 нед;

- частичная регрессия - большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов;

- стабилизация (без изменений) - уменьшение менее чем на 50% при отсутствии новых очагов или увеличение старых очагов не более чем на 25%;

- прогрессирование - увеличение более чем на 25% размеров одной опухоли и более или появление новых очагов.

Противопоказания к лекарственной терапии: наличие нечувствительной к ХТ опухоли, тяжелых сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации (особенно обострение хронических инфекционных процессов, диабета), острых инфекций, беременность, снижение уровня лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов в периферической крови.

ХИМИОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОПУХОЛЕЙ

Клеточная популяция опухоли весьма гетерогенна, что делает вероятным существование клеточных линий, резистентных к химиотерапии (как минимум, к данному конкретному цитостатику). По мере гибели чувствительных к цитостатикам клеток химиорезистентные штаммы получают избирательное преимущество в росте.

Основными механизмами, позволяющими опухолевой клетке сохранять жизнеспособность, являются:

1. воспрепятствование проникновению цитостатика внутрь клетки,
2. ускорение элиминации цитостатика из клетки,
3. усиление внутриклеточной инактивации цитостатика,
4. репарация повреждений (включая репарацию ДНК),
5. нарушение метаболизма цитостатика с образованием активных производных,
6. активация альтернативных биохимических патогенетических механизмов, не затрагиваемых действием данного цитостатика.

Ряд этих механизмов идентифицирован на молекулярном уровне. Так, в