Эндогенные ретровирусы

Идея о том, что гены носителей могли зародиться в вирусах, кажется из‑за своей странности почти философской. Мы привыкли считать свой геном основой нашей личности. Мы знаем, кто является нашими биологическими родителями, потому что они дали нам свою ДНК. В нашей ДНК содержится не только информация о цвете кожи или предрасположенности к диабету. В ней заложена вся наша природа. Вот почему идея о клонировании так противоречит нашей натуре – никто не должен пользоваться «подержанными» генами. Но если большинство генов попало в организм при посредничестве вирусов, то можно ли считать его таким уникальным? Или каждый из нас является всего лишь мешаниной генов, собранных вместе в процессе эволюции? Это все равно, что представить, будто мир наполнен монстрами‑гибридами, а чистые линии давно размылись.

За многие десятилетия микробиологи уже привыкли замечать «следы» вирусов у многих исследуемых ими микробов. Пока микробы были единственными живыми организмами, гены которых, очевидно, были заимствованы у вирусов, мы могли закрывать глаза на этот факт, считая его всего лишь удачным стечением обстоятельств, характерным только для «низших» форм жизни. Однако теперь мы уже не можем успокаивать себя подобным образом. Если мы всмотримся в собственный геном, то обнаружим следы вирусов. Тысяч вирусов.

Нам нужно сказать спасибо рогатому кролику, так как именно он открыл нам глаза. Миф о рогатом кролике был одной из подсказок, которая привела вирусологов к осознанию того, что некоторые вирусы могут стать причиной возникновения рака. В 60‑х годах прошлого столетия одним из наиболее пристально изучаемых вирусов, вызывающих рак, был птичий вирус лейкоза (avian leukosis virus ). В то время вирус с большой скоростью распространялся по куриным фермам и угрожал всему птицеводству. Ученые выяснили, что этот вирус относится к группе так называемых ретровирусов. Ретровирусы внедряют свой генетический материал в ДНК клетки‑носителя. Когда клетка делится, она копирует ДНК вируса вместе со своим. В некоторых условиях клетка вынуждена производить вирусы со всеми их генами и белковой оболочкой, чтобы они могли выбраться наружу и инфицировать другие клетки. Ретровирусы иногда превращают клетки в раковые, если их генетический материал попадает в неправильное место генома клетки‑носителя. У ретровирусов есть особые «рубильники», которые заставляют клетку производить белки согласно расположенным по соседству генам. Иногда такие «рубильники» включают гены носителя, которые должны находиться в подавленном состоянии и в результате вызывают рак.

Птичий вирус лейкоза оказался очень странным ретровирусом. В то время ученые проверяли наличие вируса, обследуя кровь курицы на предмет белков вируса. Иногда они обнаруживали белки птичьего вируса лейкоза у совершенно здоровых птиц, которые никогда не заболевали раком. Что еще более странно, у птиц, несущих в себе вирусные белки, могли появляться здоровые цыплята, которые также обладали этими белками.

Робин Вайс, вирусолог, работавший в то время в Университете Вашингтона, задался вопросом, могло ли случиться так, что вирус стал неотъемлемой и при этом безопасной частью ДНК курицы. Он и его коллеги подвергали клетки здоровых кур воздействию химических веществ, вызывающих мутацию, и радиации, чтобы выяснить, можно ли таким образом высвободить вирусы из их укрытия. Как они и ожидали, мутировавшие клетки начали воспроизводить вирусы птичьего лейкоза. Другими словами, эти здоровые куры не просто несли вирусы в некоторых своих клетках; генетическая инструкция по производству вирусов была вживлена во все их клетки, а потом передана ими по наследству своим потомкам.

Эти скрытые вирусы не ограничивались одной отдельно взятой породой кур. Вайс и другие ученые обнаружили вирус птичьего лейкоза (ВПЛ) у многих пород, что увеличивало шансы на то, что вирус является древним компонентом птичьей ДНК. Чтобы выяснить, как давно ВПЛ инфицировал предков современных кур, Вайс вместе со своими коллегами отправился в джунгли Малайзии. Там они поймали банкивскую джунглевую курицу (red jungle fowl ), ближайшего дикого родственника домашней. Банкивская джунглевая курица несла в себе тот же ВПЛ, обнаруженный Вайсом. В последующие экспедиции он обнаружил, что у других видов джунглевых кур не было этого вируса.

Из этого исследования родилась гипотеза о том, как ВПЛ слился воедино с курами. Тысячи лет назад вирус поражал предков современных домашних кур, вызывая опухоли. Но по меньшей мере с одной из птиц случилось что‑то иное. Вместо того чтобы наградить птицу раком, вирус был подавлен иммунной системой птицы. Не причиняя ей вреда, вирус распространялся по ее организму, пока не достиг половых органов. Когда инфицированная птица спаривалась, ее яйца тоже несли в себе вирусную ДНК.

По мере того как инфицированный эмбрион рос, все его клетки при делении также приобретали ДНК вируса. Когда цыпленок вылуплялся, он был уже инфицирован. А так как ВПЛ теперь был частью его генома, то он передавал его и своим потомкам. Вирус оставался тихим пассажиром от поколения к поколению в течение тысяч лет. Но при определенных условиях вирус мог возобновить свою активность, вновь формировать опухоли и начать распространяться среди птиц. Ученые поняли, что этот новый вирус является единственным в своем классе. Они назвали его эндогенным ретровирусом; эндогенный – значит производимый внутри. Вскоре им удалось обнаружить эндогенные ретровирусы в геномах и млекопитающих. На самом деле вирусы населяют геном практически всех групп позвоночных – от рыб и рептилий до млекопитающих.

Некоторые из обнаруженных ретровирусов вызывают рак, но далеко не все. Некоторые, кажется, плотно взяты под контроль своими носителями. Определенные эндогенные ретровирусы, носителями которых являются мыши, не могут поражать клетки мышей, но с успехом распространяются среди крыс.

Другие эндогенные ретровирусы оказались неполноценными, подвергшись мутации, которая лишила их возможности переходить в обычную форму. Они все еще были способны копировать свой генетический материал, который вновь включался в геном носителя. Ученые также обнаружили вирусы, настолько измененные мутациями, что они неспособны делать вообще ничего. Все, что им осталось, – это служить балластом в геноме своего носителя.

Эндогенные ретровирусы могут «засиживаться» у своих хозяев на протяжении миллионов лет. В 2009 году Арис Кацуракис (Aris Katzourakis ), биолог‑эволюционист из Оксфордского университета, обнаружил сотни эндогенных ретровирусов в геноме трехпалого ленивца. Их гены очень напоминали гены ФОАМИ вирусов – свободноживущих вирусов, инфицирующих приматов и других млекопитающих. Кацуракис заключил, что ФОАМИ вирусы паразитировали на общих предках приматов и трехпалых ленивцев, обитавших на Земле 100 миллионов лет назад. В случае с приматами они сохранили свободу перемещения. По линии ленивцев же они оказались заключенными в ДНК и остаются там до сих пор.

Обнаруживая эндогенные ретровирусы в других биологических видах, ученые не могли не поискать их в нашей ДНК. В конце концов, мы страдаем от многих заболеваний, вызываемых ретровирусами. Вирусологи предпринимали безуспешные попытки выделения ретровирусов из человеческих клеток. Однако во время сканирования человеческого генома им удалось обнаружить неопровержимые доказательства их присутствия в некоторых сегментах. Многие из сегментов, несущих в себе гены ретровирусов, напоминали сходные сегменты у обезьян, что наводило на мысли, что ретровирусы инфицировали наших предков тридцать миллионов лет назад, а может быть, и раньше. Но некоторые сегменты ДНК человека, несущие в себе напоминание о ретровирусах, не имеют аналогов у других видов. Возможно, что они образовались около миллиона лет назад путем внедрения ДНК ретровирусов в геном наших предков.

Чтобы проверить это, Тьерри Хайдман (Thierry Heidmann ), исследователь из Института Густава Руси (Gustave Roussy Institute ) в Вильжуиве, Франция, попытался вернуть к жизни человеческий эндогенный ретровирус. Исследовав геномы разных людей, он нашел слегка отличающиеся версии ретровирусного сегмента ДНК. Предположительно, эти различия появились в тот момент, когда ретровирус был заключен в генах древних людей. У их потомков череда мутаций поразила различные части ДНК вируса.

Хайдман вместе со своими коллегами сравнил различные варианты вирусоподобной последовательности генов. Они напоминали четыре копии творения Шекспира, каждая из которых была переписана не слишком усердным писарем. Каждый из них сделал свои ошибки в написании. В каждой копии могли содержаться неверно написанные варианты одного и того же слова – например «почету», «рочему», «печому», «чемупо». Сравнивая все четыре версии, историк может выявить, что исходным словом было «почему».

С помощью этого метода Хайдману удалось использовать мутировавшие последовательности генов, находящихся в геноме современных людей, чтобы определить, как выглядела изначальная версия ДНК ретровируса. Затем он синтезировал фрагмент ДНК согласно полученной генетической последовательности. Внедрив ее в человеческую клетку, Хайдману удалось попасть в стихотворный размер. Клетки, зараженные этим сконструированным вирусом, производили новые вирусы, способные находить себе носителей. Другими словами, оригинальная генетическая последовательность принадлежала живому и функциональному вирусу. В 2006 году Хайдман назвал его Феникс, в честь мифической птицы, возродившейся из пепла.

Ретровирусы представляют большую опасность для нашего здоровья, находясь в свободном состоянии, но даже являясь эндогенными, они остаются опасны. Мутации способны вернуть им возможность отделяться от вашей ДНК и формировать вирусы, вызывая новые эпидемии, и даже становиться причиной возникновения рака. Эндогенные ретровирусы, способные воспроизводить себя лишь в рамках нашей ДНК, также представляют опасность, так как они могут «включать» гены, которым следует находиться в выключенном состоянии, в самый неподходящий момент. Угроза ретровирусов настолько велика, что наши предки в процессе эволюции выработали механизмы, предназначенные исключительно для остановки их распространения.

Пол Биенац (Paul Bieniasz ), вирусолог из Университета Рокфеллера, смог обнаружить два таких механизма в 2007 году, «воскресив» эндогенный ретровирус таким же образом, как Хайдман сделал это с Фениксом годом ранее. Биенац окрестил свой вирус НЕRV‑К [con ]. Заразив им человеческие клетки, он обнаружил, что клетки борются с ним при помощи двух белков, называемых АРОВЕСЗ. Эксперименты Биенаца дали повод полагать, что эти белки нацелены на саботирование процесса воспроизводства ретровируса, который пытается вновь внедриться в человеческую ДНК. Белки подрывают процесс копирования генов, вызывая у новых вирусов множество мутаций. Новые мутации подобны граду пуль. Некоторые из них просвистят мимо, не причинив вреда, но если хотя бы одна из них заденет жизненно важный участок ДНК, то она может нанести непоправимый ущерб и сделать вирус неспособным к дальнейшему воспроизводству.

Белки, такие как АРОВЕСЗ, эффективно борются с ретровирусами, но не могут искоренить их полностью. За миллионы лет в нашем геноме накопилась масса генетического материала, оставшегося в наследство от мертвых ныне вирусов. В каждом из нас есть почти 100 тысяч фрагментов ДНК эндогенных ретровирусов, что составляет около 8% от общего числа генов. Чтобы представить себе их количество, нужно вспомнить, что все 20 тысяч генов, формирующих белки, из которых состоит весь наш организм, составляют лишь 1,2%. Ученые также нашли миллионы мелких фрагментов «прыгающей ДНК» в человеческом геноме. Вероятно, многие из этих фрагментов также принадлежат ДНК ретровирусов, разорванные на мельчайшие части многими мутациями и способные лишь к самокопированию.

Эндогенные ретровирусы могут быть опасными паразитами, но ученые нашли несколько приносящих нам пользу. Когда оплодотворенная яйцеклетка формирует плод, часть его клеток становятся плацентой, которая предназначена для передачи зародышу питательных веществ. Клетки внешнего слоя плаценты сплавляются воедино, разделяя ДНК и другие молекулы. Хайдман и другие исследователи обнаружили, что эндогенные ретровирусы человека играют в этом процессе решающую роль. Клетки верхнего слоя плаценты используют ген для формирования белковой оболочки, связывающей их вместе. В один из самых интимных моментов, когда новая жизнь начинается путем слияния двух других, вирусы обеспечивают наше выживание. Нет деления на нас и них – есть только всеобъемлющее непрекращающееся смешение генов.

ВИРУСНОЕ БУДУЩЕЕ

Молодая чума