ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ

Влияние на сердце

Сердечные гликозиды оказывают положительные — инотропный, тонотропный, отрицательные — хронотропный и дромотропный эффекты.

Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие

Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным (греч. is, род. падеж inos — волокно, мускул; tropos — направление) влиянием при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здорового сердца.

У здоровых людей сердечные гликозиды одновременно с увеличением сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови снижается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоление повышенного сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровотока в органах.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая увеличенный симпатический тонус и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных сокращений, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротивления.

В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.

Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления крови в полости желудочков) сдвигается вверх и влево. Таким образом, при лечении сердечной недостаточности рост систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная дилатация), а увеличением сократимости миокарда. Это имеет большое терапевтическое значение, так как при выраженной дилатации левого желудочка (конечный диастолический объем более 260 мл) или повышении конечного диастолического давления в его полости более 18 — 20 мм рт. ст. механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее наполнение желудочков кровью вызывает падение сердечного выброса, митральную регургитацию и рост потребности сердца в кислороде.

Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие, изменяя обмен электролитов и биоэнергетику сократительного миокарда. Они усиливают сокращения изолированных папиллярных мышц, полосок верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не сформировались проводящая система и нервный аппарат.

Влияние на электролитный обмен миокарда

Сердечные гликозиды повышают в кардиомиоцитах содержание свободных ионов кальция. Это обусловлено рядом механизмов, среди которых основное значение имеет блокада Na⁺, К⁺-АТФ-азы — фермента сарколеммы, осуществляющего реполяризацию (восстановление потенциала покоя). Na⁺, К⁺-АТФ-аза удаляет из клеток три иона натрия, вошедших при деполяризации, в обмен на возврат в цитоплазму двух ионов калия. Транспорт ионов происходит активно, против электрохимического градиента с использованием энергии внутриклеточной АТФ.

В терапевтических дозах сердечные гликозиды обратимо, примерно на 35 %, блокируют фосфорилированную форму Na⁺, К⁺-АТФ-азы, взаимодействуя лактоновым кольцом с сульфгидрильными группами a-субъединицы фермента на внешней поверхности сарколеммы. Ионы калия дефосфорилируют Na⁺, К⁺-АТФ-азу, что ослабляет блокирующий эффект сердечных гликозидов.

Неполярные липофильные сердечные гликозиды уменьшают активность Na⁺, К⁺-АТФ-азы, нарушая связи фермента с фосфолипидами сарколеммы, модифицируя его конформацию и подвижность в мембране.

Как известно, ионы кальция поступают в кардиомиоциты по потенциалозависимым каналам L-типа при деполяризации сарколеммы во время систолы. В клетках вошедшие ионы становятся пусковым механизмом для освобождении ионов кальция из саркоплазматического ретикулума (депо, в котором Са²⁺ связан с белком кальсеквестрином). При концентрации в цитоплазме более 10^-6 М свободные ионы кальция устраняют тропомиозиновую депрессию актомиозина и активируют АТФ-азу миозина. Повышается образование сократительного белка актомиозина в миофибриллах.

При реполяризации сарколеммы в период диастолы ионы кальция удаляются во внеклеточную среду и возвращаются в саркоплазматический ретикулум при участии кальцийзависимой АТФ-азы.

Блокада Na⁺, К⁺-АТФ-азы сердечными гликозидами компенсаторно увеличивает натрий/кальциевый обмен. Удаление трех ионов натрия во внеклеточную среду сопровождается входом в кардиомиоциты одного иона кальция, в свою очередь освобождающего его дополнительное количество из саркоплазматического ретикулума. Таким образом, создается дополнительный фонд свободных ионов кальция в период реполяризации. Кальцийзависимая АТФ-аза резистентна к действию сердечных гликозидов в терапевтических дозах.

Сердечные гликозиды увеличивают поступление ионов кальция в клетки миокарда также в результате других механизмов. Они устанавливают координационную связь с фосфолипидами сарколеммы, саркоплазматического ретикулума и митохондрий, что нарушает депонирование ионов кальция; образуют хелатные комплексы с внеклеточными ионами кальция, облегчая их транспорт внутрь клеток.

Сердечные гликозиды устраняют дефицит ионов калия в кардиомиоцитах, вызванный при сердечной недостаточности избыточной секрецией минералокортикоида альдостерона. Сердечные гликозиды ликвидируют гиперальдостеронизм:

· уменьшают секрецию ренина — стимулятора ангиотензин-альдостероновой системы;

· улучшают кровоснабжение печени с ростом инактивации альдостерона;

· по принципу отрицательной обратной связи снижают синтез альдостерона в надпочечниках (имеют структурное сходство с гормоном).

Только при интоксикации сердечными гликозидами возникает дефицит ионов калия в миокарде (гипокалигистия),так как нарушается возврат этих ионов в клетки из-за выраженной блокады Na⁺, К⁺-АТФ-азы.

Влияние на энергетический обмен миокарда

Сердечные гликозиды не повышают кислородный запрос миокарда на единицу выполняемой работы. Коэффициент полезного действия сердца при терапии возрастает. Это благоприятное действие обусловлено уменьшением тахикардии и растяжения стенки левого желудочка остаточным объемом крови. Сердечные гликозиды также улучшают утилизацию молочной кислоты, глюкозы, жирных кислот, повышают сопряженность окисления и фосфорилирования, синтез макроэргов и гликогена.

Положительное тонотропное действие

Сердечные гликозиды препятствуют миогенной дилатации желудочков при сердечной недостаточности. При их применении утрачивается значение тоногенной дилатации в обеспечении адекватного сердечного выброса, улучшаются биоэнергетика и синтез гликогена в миокарде.

Отрицательное хронотропное (диастолическое) действие

Сердечные гликозиды в терапевтических дозах нормализуют частоту сердечных сокращений, устраняют тахикардию.

При сердечной недостаточности тахикардия является вторым после тоногенной дилатации адаптационным механизмом, направленным на поддержание минутного сердечного выброса. Однако укорочение диастолы при тахикардии ухудшает кровоснабжение сердца и истощает его энергетические ресурсы.

Тахикардия у больных сердечной недостаточностью развивается на фоне снижения парасимпатического тонуса и роста симпатического тонуса. Низкий сердечный выброс сопровождается ослаблением артериального барорефлекса (барорецепторы аорты и каротидного синуса поддерживают нормальный тонус блуждающего нерва и тормозят симпатическую активность).

Симпатическую активацию вызывает также раздражение барорецепторов правого предсердия и вен застойным объемом крови (рефлекс Бейнбриджа). В крови больных сердечной недостаточностью повышаются содержание вазопрессина (антидиуретический гормон), норадреналина, ангиотензина II и активность ренина.

Кардиртонический эффект сердечных гликозидов, создавая мощную пульсовую волну крови в период систолы левого желудочка, усиливает артериальный барорефлекс. Кроме того, сердечные гликозиды сенситизируют барорецепторный механизм в каротидном синусе (в афферентных волокнах, идущих от барорецепторов в продолговатый мозг, учащается спонтанная импульсация). Импульсы от артериальных барорецепторов повышают тонус блуждающего нерва, что подавляет избыточную симпатическую активность. Сердечные гликозиды увеличивают также освобождение ацетилхолина из холинергических окончаний в сердце; устраняют рефлекс Бейнбриджа, повышая возврат венозной крови в сердце.

Сердечные гликозиды в эквивалентных дозах обладают примерно одинаковым кардиотоническим влиянием, но отличаются по способности оказывать отрицательное хронотропное действие. Наибольшее снижение частоты сердечных сокращений наступает при приеме гликозидов наперстянки — дигитоксина, дигоксина и целанида.

При тахикардии на фоне тампонады сердца и перикардита, когда отсутствует декомпенсация миокарда, сердечные гликозиды не нормализуют частоту сердечных сокращений.

Отрицательное дромотропное действие

Сердечные гликозиды замедляют проведение в атриовентрикулярном узле, так как повышают влияние блуждающего нерва и прямо удлиняют рефрактерный период. Напротив, сердечные гликозиды укорачивают рефрактерный период предсердий и волокон Пуркинье в желудочках.

При фибрилляции предсердий сердечные гликозиды вызывают «дробление» волн мерцания, что увеличивает поток потенциалов действия через атриовентрикулярный узел с последующим снижением проводимости. Рациональна комбинация сердечных гликозидов в малых дозах с β-адреноблокаторами, верапамилом или амиодароном.