Физико-химические свойства вещества
Физико-химические свойства веществ существенным образом сказываются на их токсичности. Определяющими являются: растворимость в воде, растворимость в липидах, кислотно-основная природа токсиканта. Рассмотрим их подробнее.
1. Растворимость в воде. Растворимость токсиканта в воде - необходимое условие его резорбции во внутренние среды организма: что не растворяется, то не действует. Для того, чтобы достичь структуры-мишени, токсикант должен попасть в водную фазу, так как вода - основа межклеточной жидкости организма. Полярность молекулы воды требует и от токсиканта некоторой полярности. Поэтому растворимость вещества в воде зависит от наличия и количества в его молекуле полярных групп и их строения Некоторые вещества проявляют свойства кислот или оснований и, следовательно, могут находиться в растворе в протонированной или депротонированной форме. Это также сказывается на их растворимости (рис. 3.1).
Рисунок 3.1. Схема протонирования анилина и показатели растворимости его форм
Как видно из приведенного рисунка, наличие заряда в молекуле токсиканта существенно сказывается на его способности растворяться в воде, усиливая диполь-диполь взаимодействие растворителя и растворенного соединения.
2. Растворимость в липидах. Растворимость в липидах имеет основное значение для процессов проникновения и распределения больших молекул токсикантов в организме. Кроме того, чем выше растворимость вещества в липидах, тем хуже оно выводится из организма. Мерой жирорастворимости токсикантов является количество вещества, способное к растворению в единице объема жидких масел или органических растворителей. При анализе получаемых результатов следует иметь в виду, что в различных растворителях вещество растворяется по-разному. Нерастворимые в жирах молекулы могут попасть в организм из окружающей среды лишь в том случае, если они проходят через поры биологических мембран, либо переносятся через барьеры с помощью специальных механизмов, например, пиноцитоза. Большие, нерастворимые в липидах вещества, как правило, относятся к числу малотоксичных.
Жирорастворимость и водорастворимость - связанные между собой свойства. Чем полярнее молекула вещества, тем лучше она растворяется в воде и хуже - в липидах. Наибольшей биологической активностью, как правило, обладают токсиканты с промежуточной растворимостью.
3. Кислотно-основная природа токсиканта. Многочисленные токсиканты являются слабыми кислотами или основаниями, то есть могут, в зависимости от рН среды, находиться в протонированной или депротонированной форме. Кислоты, находящиеся в протонированной форме - незаряженные молекулы, азотистые основания, напротив, представляют собой катионы. В депротонированной форме кислоты представляют собой анионы, а основания - не заряжены. Сила кислоты или основания определяется способностью к диссоциации, которая характеризуется величиной константы диссоциации Чем выше значение константы диссоциации, тем легче осуществляется процесс протонирования вещества. Соотношение ионизированной и неионизированной форм токсиканта в среде помимо величины константы диссоциации, определяется показателем рН среды. С увеличением рН увеличивается число незаряженных молекул оснований и заряженных анионов кислот. Часто ионизация токсиканта сопровождается усилением его сродства к рецептору, однако одновременно затрудняется прохождение молекулы через биологические барьеры.
4. Стабильность в среде. Биологическое действие токсикант может оказывать лишь при условии его достаточной стабильности в окружающей среде и средах организма. Если вещество нестабильно, то развивающийся эффект связан с воздействием продуктов его превращения. Активные в химическом отношении вещества редко становятся непосредственными причинами общетоксического действия. Эти вещества, либо уже в окружающей среде вступают в химические реакции, превращаясь в более инертные, но относительно стабильные соединения, либо реагируют с покровными тканями организма (кожей, слизистыми), растрачивая свой химический потенциал на их альтерацию (местное действие).
После попадания в организм большая часть ксенобиотиков с различной скоростью подвергается биотрансформации. Так, при поступлении в желудочно-кишечный тракт пептиды и белковые молекулы (например, тетанотоксин) быстро инактивируются пептидазами и протеиназами. В процессе разрушения токсикантов различного строения участвует и кишечная флора. Метаболизм ксенобиотиков завершается в крови и тканях после их резорбции. Поэтому, порой, очень трудно решить, какое именно вещество является непосредственно действующим началом развивающегося токсического процесса.
5. Характер химических связей. Большинство высоко токсичных соединений - инертные в химическом отношении молекулы. Сила межмолекулярного взаимодействия между токсикантом и биологической молекулой-мишенью действует, как правило, локально. Образующаяся связь способна к диссоциации. Высвободившаяся из связи с токсикантом биомишень восстанавливает исходные свойства. В подобных случаях достаточно элиминировать не связавшуюся часть токсиканта из организма для того, чтобы сдвинуть химическое равновесие в сторону разрушения комплекса токсикант-мишень, и, тем самым, устранить действие яда.
Иногда между токсикантом и молекулой-мишенью образуются прочные связи. В этих случаях разрушить комплекс токсикант-биомишень возможно только с помощью других средств, образующих с ядом еще более прочные комплексы. В частности, для восстановления активности ацетилхолинэстеразы, ингибированной фосфорорганическими соединениями (ФОС), применяют вещества из группы оксимов, вступающие во взаимодействие с токсикантами и вызывающие тем самым дефосфорилировани активного центра энзима.
Дата добавления: 2020-10-01; просмотров: 470;