Классификация аллергических реакций

(по P.Gell, R.Coombs)

3.патофизиологическая - стадия клинических проявлений аллергии, представляющая ответную реакцию клеток, тканей и систем организма на медиаторы аллергии.

Таким образом, специфичность характерна только для первой стадии аллергии, а дальнейший каскад обменных и функциональных явлений происходят взависимости от видовых и индивидуальных особенностей организма.

РЕАГИНОВЫЙ

(анафилактический) ТИП АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

( I тип)

Главные особенности:

· требуют предварительной сенсибилизации,

· реализуются за счет Ig E (реагинов) - гомоцитотропных антител,

· протекают без активации системы комплемента,

· возможно получение специфической десенсибилизации.

Антигеном для I типа аллергии, как правило, бывают растворимые белки или гаптены, тимусзависимые, т.е. активирующие систему Т - хелпер ( Тх) - В - лимфоцит, продуцент Ig Е. Молекулярная масса АГ не должна быть менее 10 кД, т.к. вещества с меньшей молекулярной массой не способны в дальнейшем образовать эффективные взаимосвязи между молекулами иммуноглобулинов. Путь внедрения АГ в организм чаще всего парентеральный, хотя может проникать пищевым или контактным способом. Сенсибилизация наступает от малых доз АГ воздействия, так как большие дозы АГ вызывают толерантность В - лимфоцитов, продуцентов Ig Е, активируют супрессорную способность Т-лимфоцитов и увеличивают продукцию Ig G.

Антителом для анафилактического типа аллергии является гомоцитотропные иммуноглобулины класса Е, названные японским ученым К. Ishizaka в 1966 г, реагинами, хотя этот вид антител был известен давно как кожно-сенсибилизирующие антитела. Ig E, также как и Ig A, относятся к секреторным иммуноглобулинам.

Кроме вышеперечисленных свойств, Ig E обладают:

- большой кожно-сенсибилизирующей активностью,

- высокой чувствительностью к прогреванию,

- высокой чувствительностью к влиянию восстанавливающих агентов,

- непроходимостью через плацентарный барьер.

В реализации аллергических реакций I типа участвуют также иммуноглобулины класса G₄, но для них характерна меньшая аффинность с рецепторами клеток, а значит и кратковременность сенсибилизации.

Образование Ig E активируется малыми дозами АГ в раннюю стадию иммунного ответа. Под влиянием интерлейкина - 4 (ИЛ-4) Тх2 происходит переключение В - лимфоцитов, продуцирующих Ig М на Ig E. Одновременно осуществляется экспрессия на мембране В-лимфоцитов низкоаффиннного рецептора для Fc Ig E, имеющего важное значение для накопления Ig E-стимулирующих факторов. После переключения на синтез Ig E процесс поддерживается ИЛ-5 и ИЛ-6. Интерферон g угнетают образование Ig E.

Хотя продукция Ig E подчинена тем же закономерностям, что и синтез других Ig, существует 2 важные особенности продукции реагинов:

1. антигенпредставляющую функцию выполняют аллерген-специфические В-лимфоциты, которые в 10 000 раз более эффективны в представлении малых количеств растворимых антигенов, чем макрофаги;

2. синтез Ig E индуцируется взаимодействием АРС Вл с Тх2, медиаторы которого способствуют переключению Ig М - Ig G несущих Вл на синтез Ig E..

С учетом изложенных особенностей схема индукции Ig E ответа такова:

связывание аллергена поверхностным имуноглобулином на В –лимфоците Þ интернализация образованного комплекса в В –лимфоцит Þ процессинг ( фрагментация) аллергена Þ представление комплекса «пептид/ МНС 2 кл» на мембране ВлÞ распознавание рецептором Тх2 комплекса«пептид/ МНС 2 кл» Þ активация Тх2, которая связана с секрецией ИЛ –4, 3, 5. 6 и одновременно с экспрессией СD40 лигандаÞ связывание СD40 на В лимфоците с СD40 лигандом Тх2Þ активация транскрипции на спец. регионе Ig E – локуса плазматических клеток за счет Ig E – усиливающих факторов В –клеток памяти Þ синтез и секреция Ig E.

Образовавшиеся в фазу сенсибилизации Ig E прочно фиксируются на клетках-мишенях I порядка - тучных клетках соединительной ткани и слизистых оболочек и базофилах крови за счет рецепторной связи Fc Ig E с высокоаффинным рецептором Fc P I , количество которых составляет от 1000 до 100 000 на одну клетку.

Повсеместное распространение тучных клеток в организме обеспечивает их участие в разнообразных гомеостатических реакциях и позволяет выполнять важные функции клеточных систем микроокружения в тканях. Физиологическая роль тучных клеток связана с содержанием в многочисленых гранулах медиаторов воспаления и репарации, которые высвобождаются в зависимости от потребностей или при повреждении тканей. Базофилы являются функциональным аналогом тучных клеток и также в своих гранулах содержат гистамин ( около 2 пг на клетку), хемотаксические факторы, способны к образованию лейкотриенов.

Таким образом, в фазу сенсибилизации на поверхности тучных клеток и базофилов адсорбируется большое количество Ig E, антигенсвязывающие участки которых свободны.

Патогенез аллергических реакций I типа начинается с образования комплекса АГ + Ig E на мембране клеток-мишеней I порядка - лаброцитах и базофилах. Важным является разрешающая доза АГ ( она должна быть, по крайней мере в 10 раз больше, чем сенсибилизирующая) и его поливалентность, чтобы перекрестно связать минимум 2 Ig-рецептора цитоплазматической мембраны для запуска цепи биохимических событий в клетках. Сближенные в клеточной мембране и перекрестно связанные комплексом АГ + Ig E рецепторы Fc P I активируют стимулирующий G s - белок, который вызывает двойной эффект - включает аденилатциклазную и низитолфосфатный пути включения вторичных посредников внутриклеточных передатчиков сигнала. Процесс заканчивается увеличением в цитозоле ионов Са++ и активацией кальцийзависимых белков ( кальэлектринов - белок Р, синектин, эндонексин), от функции которых зависит слияние гранул в тучных клетках и перемещение их к цитоплазматической мембране с последующим выделением готовых биологически активных веществ во внеклеточное пространство. Таким путем происходит увеличение в гуморальных средах предсуществующих медиаторов аллергии ( см. табл. 7).

В результате активации фосфолипазы С из мембранных триглицеридов освобождается арахидоновая кислота, которая становится субстратом для цикло - и липоксигеназного пути обмена, в результате которых образуются тромбоксаны А2, В2, простагландины и лейкотриены.

С момента выделения медиаторов аллергии во внеклеточную среду и распространение их по организму возникает клиническое проявление аллергической реакции (патофизиологическая фаза).

Различают раннюю и позднюю стадию клинических симптомов.

Ранняя стадия развивается в ближайшие 10 - 20 минут от начала образования иммунного комплекса и зависит от функциональных особенностей первичных медиаторов. В табл. 7 представлены первичные медиаторы, выделяющиеся клетками-мишенями I порядка (тучными клетками и базофилами).

Таблица 7.

Основные медиаторы аллергических реакций реагинового типа и их свойства.

1. Предсуществующие, быстро высвобождаемые при активации клеток

2. Предшествующие, прочно связанные с гранулами

3. Медиаторы, образующиеся в ходе активации клеток

В реализации аллергических реакций принимают участие и БАВ, в основном, ферменты, выделяющиеся клетками-мишенями II порядка (эозинофилами, нейтрофилами и мононуклеоарами), которые привлекаются в процесс в результате действия хемотаксических факторов и поэтому эта группа медиаторов получила название вторичных. От их количества зависит реализация поздней фазы аллергической реакции, которая достигает максимума через 6 - 8 часов от начала реакции. Она развивается к моменту исчезновения эритемы и волдыря, характеризуется местным отеком, краснотой, уплотнением кожи, которое рассасывается в течение 24 - 48 часов с последующим образованием петехий.

Основная клиническая картина аллергических реакций зависит от первичных медиаторов, среди которых широкий спектр действия гистамина определяет разнообразие проявлений со стороны разных тканей и органов. В коже развивается волдырная-гипермическая реакция, зуд; в воздухоносных путях - отек слизистой оболочки, гиперсекреция слизи, спазм мелких бронхиол; в желудочно-кишечном тракте - кишеечные колики, избыточное образование слизи, усиление продукции пепсина и соляной кислоты в желудке; в сердечно-сосудистой системе - падение артериального давления, нарушение сердечного ритма. Столь выраженная клиническая симптоматика, возникающая при воздействиях на организм гистамина и имитирующее основные клинические симптомы анафилаксии и атопий, позволили рассматривать гистамин еще с раннего этапа изучения аллергии как важнейший медиатор аллергии реагинового типа.

Следует отметить, что даже при тяжелых аллергических реакциях редко происходит выраженное увеличение гистамина в плазме крови. Активно функционирующие физиологические и метаболические системы обеспечивают быструю инактивацию поступающего в кровь гистамина. Поэтому повышение концентрации свободного гистамина достижимо лишь локально в тканях, а общие проявления анафилаксии связаны с комплексным медиаторным воздействием на регуляторные системы организма, в первую очередь, на нервную систему.

В практической медицине часто происходит запуск секреторного процесса биологически активных веществ неиммунологического характера, которые вызывают развитие патологических реакций по клиническим проявлениям похожие на аллергические реакции - “псевдоаллергия”. Активаторами иммунологически опосредованного действия на клетки-мишени являются аллерген, Ig E и Ig G - комплексы и агрегированные Ig E и Ig G; анти - Ig E - антитела; антитела к Fc PI, то есть начало реакции связано с иммунологическим феноменом. Однако существуют неиммунологические активаторы, которые имитируют иммунологические механизмы:

· высвободители медиаторов из клеток-мишеней - лектины, полисахариды (декстран);

· синтетические полиамины с периодически чередующимися положительно заряженными группами;

· пептиды с основными свойствами (АКТГ, вещество Р, сомастатин, вазонтестинальный пептид, химотрипсин, нейротензин и др.).

· Лекарственные препараты (морфин, кодеин, полимиксины, рентгеноконтрастные вещества и др.).

· продукты активации, вторично вовлекаемые в аллергическую реакцию (хемотаксические факторы, лизосомный катионные белки нейтрофилов,пероксидаза, свободные радикалы);

· кальциевые ионофоны ( хлортетрациклин, иономицин, фосфатидная кислота);

· форболовые эфиры, индукторы оппхолевого роста;

· макроэргические соединения (АТФ, возможно ГТФ)

Среди клинических форм аллергических реакций реагинового типа наиболее тяжелыми является анафилактический шок и атопии.

Причинами развития анафилактический шока у человека чаще всего являются парентерально вводимые лекарства - белки (сыворотки, вакцины, ферменты) или гаптены (антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны и др.), хотя шок может развиться от пищевой аллергии

( рыба, яйца, орехи,молоко и др. продукты), от укуса насекомых или на микробные и паразитарные антигены.

Анафилактический шок у человека протекает по типу развития сосудисто - дыхательной недостаточности - падение артериального давления вследствие резкого снижение сосудистого тонуса, гиповолемия в связи с генерализованным повышением проницаемости сосудов, бронхоспазм мелких бронхиол вызывает нарушение дыхание и развитие гипоксии, снижается свертываемость крови и температура тела, возникает расстройство функции ЦНС.

У других животных проявления анафилактического шока различны вследствие разной концентрации тучных клеток в системах организма (разный “шоковый” орган: у морской свинки преобладают эффекты дыхательной недостаточности из-за бронхоспазма; у кролика - отек легких в связи с повышением проницаемости сосудов малого круга кровообращения; у собаки - коллаптоидные нарушения из-за гиповолемии от резкого расширения портальных сосудов и изъятия большого объема крови из циркуляции.

Атопии - особая группа аллергических заболеваний, объединенных 4 признаками:

1. единым патогенезом - реагиновый тип аллергии,

2. наследственной предрасположенностью - рецессивный тип передачи полигенного характера. Генетические особенности могут быть связаны с механизмами регуляции иммунного ответа и повышенным синтезом Ig E, дефектом аденилатциклазной системы клеток-мишеней, нарушением барьерных механизмов организма, например, секреции Ig A.

3. аллергеном, как правило, являются гаптены и чаще всего их трудно определить,

4. путь внедрения аллергена в организм - контактный.

К атопическим заболеваниям относятся аллергическая форма бронхиальной астмы, крапивница, отек Квинке, вазомоторный ринит, сенная лихорадка, пыльцевая аллергия (поллинозы) и некоторые другие.

Центральное место в профилактике и лечении аллергических заболеваний I типа занимает установление вида аллергена, вызывающего данное заболевание. Определение причинного фактора позволяет не только предупреждать возможный контакт организма с данным аллергеном,

но и проводить активную специфическую десенсебилизацию - получение временной иммунологической толерантности (нечувствительности).